|
1 周期性验证必要性及持续性工艺状态的探讨 GMP第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。现企业对于关键工艺的理解只是无菌工艺，其它基本不做周期性再验证。无菌工艺需要做周期性再验证的目的是因为其非常关键，会直接影响患者安全所以要定期确认工艺的有效性，因为目前药品生产基本属于抽样检验，而抽验本身有其质量保证的先天缺陷，所以无菌工艺相关的再验证(无变更发生的)一旦再验证发现工艺验证失败，那么对于再验证周期内生产的产品要做评估，确定其影响是否召回。但是对于非无菌，这个关键程度要差很多。通过日常的过程控制和过程检测和QC的监测基本可以保证不会发生严重药害事件，因此其再验证的必要性也就下降了。基于以上理由可认为GMP要求的根据质量回顾结果决定再验证是科学的要求。目前国内企业的做法各异，这和监管的期望和解读没有一个明确的说法是有关系的，就是法规规定的初衷到底是什么？对于非无菌产品我们一直不做周期性再验证（变更性验证除外），而是通过回顾的方式来处理的。 对于该问题，有同学提出不同的见解：无菌工艺关注点在无菌。决定药品有效性、安全性、均一性和稳定性的因素都应是关键因素，比如固体制剂的制粒，粒度及包裹形式决定了溶出度或崩解效果，涉及有效性，当然属于关键工艺。理论上如果真的能100%的保证持续验证状态，并能及时发现偏差，是没有必要进行周期性再验证的。但事实是，我们的企业保证不了验证状态，甚至每批生产操作都保证不了，粗犷的管理模式、落后的装备和陈旧的对标质量意识都需要定期的周期性验证来把控期间形成的不良管理模式与随意的行为。问题是目前难以做到批批保持验证状态，所以有这个再验证定期的清理一下一段时间内的垃圾，还是有必要的。虽然不指望一次定期的再验证解决问题，但再验证时至少大家可以重温一下怎样的做法是对的，多少会有些改进的。再验证确是应该根据回顾分析的结果予以适时启动，不一定是个固定的2年、3年，固定周期不科学。回顾时发现较大的偏离趋势时，应该启动再验证。但对于国内而言，非无菌的周期性再验证也是强制的。 如果按照该同学对关键工艺的解读，法规可以修改为工艺要定期再验证，没有必要加关键，因为所有产品的工艺都对质量有决定性影响。但这和附录中的持续工艺确认是矛盾的。 另外转换一个话题来解释再验证的必要性：大家的纯化水和注射水定期做再验证吗？如果日常监测没有问题，回顾的结论很难得出要突然加大取样要求，按照PQ12的高频率的取样频率做验证。纯粹是成本浪费，如果按照PQ3的频率取样，结果和日常监控又没有什么区别。无非就是日常监控按照SOP执行，再验证按照验证方案执行；如果日常监测结果符合，但趋势不好，一定有某些方面有问题，需要调查分析原因。如果涉及系统有问题，需要剔除整改措施，根据整改措施的影响，再进行再验证。这个时候属于变更性再验证，没有原因的周期性再验证意义真不大。再把水系统换成产品，逻辑是：纯化水和注射水是水系统的产品，药品可以理解为生产系统的产品。 同理对产品的回顾需要回顾产品的各种关键属性、设备的性能参数从趋势上去看有没有变坏，有没有超趋势的苗头。如果有，赶快分析找原因，改变或加强控制，该验证验证，该加强监控加强监控；如果没有则继续按照原来的方法做 ，歪果仁把这种回顾称之为持续工艺确认。只不过这种回顾频率要比产品回顾高，便于提前发现苗头，好整改，避免偏差，并且要求用科学的方法评价（比如统计学知识），他们只是换了个名字叫“持续工艺确认”；确认我们的日常控制始终有效、产品质量持续可控，这种控制他们称之为“产品控制策略”，也就是Q10里面说的“control strategy”。这时FDA发现传统验证证明不了产品一辈子的质量，所以他们就把从研发开始的工艺设计开始，贯穿整个生产过程直到产品退市的数据的收集和评价称之为工艺验证。 言外之意就是从工艺设计开始到最后退市整个过程，企业都得证明产品质量稳定可控，也正因为这个说法，才出来每一批都是验证批。因为语言的问题，中文名字叫验证，但validation 有一个英文的意思是“法庭上的证据”，FDA把整个生命周期的数据收集和评价称之为验证，也就让企业在药品的生命周期内始终能够提供法庭上的证据（备注GMP检查是药品监管部门在执行执法检查，既然涉及到执法守法，提供证据和确认证据是不可回避的） 西方人相对比较务实，检查的时候要先看产品是否有问题，再看管理是否到位，随着时间的推移他们发现企业提供的产品证明的证据有问题，又加强了数据完整性的检查。但我们思路是反的，不管产品是否有问题，先看管理是否有问题，觉得歪果仁产品质量好，平常是这么管的，所以就不管是否对产品质量控制有好处，先把招式学过来。到头来却不知道为什么要用这个招式。 “周期性的再验证”和现在的新理念“持续工艺确认”和“每一批都是验证批”的概念是冲突的，既然每一批都是验证批，单独选出几批做再验证的意义是什么？ 从道理上来说持续工艺确认的理念是对的，我们不能让患者有选择性的购买批次好的药品，我们的批间均一性要保持。传统的验证理念在保证“批间均一”上是有缺陷的。因为影响产品质量的人机料法环测六要素是经常变化的，但是这些变化仅仅通过几个“验证的批次”就能证明其对产品质量的影响是不充分的，也是不科学的。这就是为什么要进行持续工艺确认的原因。目前官方认可的持续工资确认做法是什么？ 个人认为：人、机、料、法、环的 保障条件不变、工艺和处方不变、评价标准和方法不变即是保持了验证状态。但太难做到了，人变是最频繁的，其次是料，想不变都不行。两班生产，不同的人员，是否需要做两次工艺验证?无菌灌装模拟验证是要求不同班次都要做的。那么串班、串岗这种每天都发生的事是否按变更处理，是否需要重新确认或验证? 这正是因为无菌工艺的重要程度高才要求这种严格的控制方法，对于非无菌也要求这种控制就是不讲科学，包括周期性再验证。 人员的变化：通常的控制手段是培训和练习，关键岗位，无菌操作 实验室检测 要经过实际操作的测试或验证 才能给予操作资格。其余岗位一般只是培训，有人传帮带即可。这正是根据风险等级决定不同的控制水平，切莫一刀切。 物料的变化：有供应商评估和审计确保其总体上有能力，再通过入厂检测，必要时验证和稳定性，供应商投诉，定期回顾等流程确保供应商的变化是可控的。 设备则通过验证，校准，定期维护，日常挑战测试确保设备的变化可监测 可修正。 方法上的变化控制：有验证，有SOP管理，其输入输出有定期检查和回顾，通过偏差 CAPA持续改进，控制变化影响可控。 环境：狭义的GMP环境，起始是通过验证或确认证明系统能力，日常则通过系统维护，系统日常监测、定期检测，规范人员卫生行为，控制物料暴露操作来实现环境变化可控。 如果总是纠结人员的操作对PV的影响，那就是对自己培训体系的不自信，设备的差异现在通过自动化程度可以一定程度上解决，生产工艺和检验方法是相对固定的，现在有的时候感觉物料是一个比较大的影响，因为毕竟某些内包材企业的管理水平不高，物料高的差异比较明显，环境什么的有突发的因素，但这些都不是工艺不稳定不受控的理由。 不同检查员理解可能都有差异，国内就怕走歪走偏了，然后理直气壮的说GMP说的持续性工艺确认我做了，一次性检验合格，然后大家各忙各的，该干嘛还是干嘛。GMP越来越钻牛角尖了，检查员也变成挑刺员了，其实放手让企业自己做，少出指南，多出原则最好。 因为大家做不好持续工艺验证，所以还是要周期性的验证。那么既然这样，干嘛还提这个概念，保留原来的不就好了，还要大家这么纠结。我想大部分企业是：监管要求提供证据证明没有问题，企业不知道怎么提供证据，就问监管你的要求是什么？监管也说不清楚，说人谁谁是这样的，然后企业就那样了，或者说规范指南是这样的，企业就那样了。产品怎么样呢？我也不知道。 其实老外所说的“保持验证状态”或者 “维护验证状态”本质上就是说确认影响产品质量的变化在受控范围内，不是重新做一次验证。重新做一次验证只能证明验证的时候这几批的状态，只能提供有限的保证 并帮助我们建立一定的信心说：这样做还可以。并以此作为一个变化控制的基准，然后在以后的阶段不断的收集数据 评估数据 确认没有偏离基准（变化没有失控）这就是持续工艺确认。 在我们的GMP里周期性的规定太多了，可能是受计划经济时代思维方式影响太深吧。其实能日常做好控制就不需要周期。比如许可证，GMP认证5年效期，平时做不好，5年查一次有个什么用？但正因为大家都知到平时做不好，心里又不放心，所以折中出个周期用来安慰自己罢了。 这跟GMP检查一个道理，原来的认证机制对企业来说就是一次传统的验证，证明了企业有能力合法生产，但五年一次，中间的时间呢？药监能明白这个道理，怎么就弄不明白持续工艺确认的逻辑呢？我读了美国人的工艺验证指南 记得最清楚一段话就是说“药品制造商要有能力识别影响药品质量的变化，并能检测到这些变化，并对这些变化进行控制，确保始终生产出质量可靠的产品”这句话是一切质量管理和技术控制的核心原则。 2 是否有持续工艺验证，可以不做工艺再验证？ 国家局的问答里，是写的必须定期做周期性的再验证，但是当初做附录宣贯时，是建议如果执行了持续工艺确认，不需要定期再验证。 有同学的理解是非无菌如果质量稳定可以不做，如果没有明显的变更，但质量不稳定，需要调查确定可能的原因，加上某些控制，然后可以通过再验证来确认。对于无菌，不管有没有持续工艺确认，再验证是强制的，因为涉及到法规强制。不做艺再 WHO没要求提供工艺规程，工艺验证对象又是什么？ 工艺规程即是方法，不管它叫什么名字，总会有一个文件将工艺方法、步骤和参数写下来的。 4 总混时间、温度上下限、加浆量上下限等等，中试和验证时肯定不同，在工艺验证中需要验证和挑战吗？那验证将有很多组合，如何处理？ 中试之后不能仅依据中试就直接到验证，还要进行若干批次的商业化规模的试生产，工艺基本稳定后，才能确定工艺规程。工艺规程都没确定，是不能进行工艺验证的。 5 长期稳定性如要等两年才知道结果，那工艺验证评估是否通过，是否要考虑等稳定性结果才能下结论验证是通过？ 验证判定标准是当时的检验、监测结果，相当于根据临床实验结果同意产品上市。稳定性考察相当于产品上市后的监测期或ADR监测。 6 对于以质量标准为判断标准仅能给65分的详细讲解 举个例子：制粒结束，用不锈钢桶将混合好的颗粒放在中间站，QA取样送检，QC出了合格报告，其中水分5%，符合中间体标准（≤7%）。一个月内没有订单，颗粒在中间站吸潮，突然来了订单，此时一般的企业仍然回按照当时的检验结果放行。但压完片后其实水分已经接近成品的7%限度。铝塑泡罩做不到100%隔潮，产品上市到湿热地区，很快就会出现水分超标、片重不不合格或裂片等情况。 |
|
|
