 12月4日在欧洲血液学协会（EHA）的官方期刊HemaSphere上发表了关于两个欧洲专业学会CMML诊断和治疗的联合建议。新指南提供了欧洲血液学协会和欧洲白血病网的建议，用于CMML成人患者的标准化诊断，预后和适当治疗。这些建议是由巴黎HôpitalSaint-Louis博士Pierre Fenaux教授主持的欧洲和美国专家小组建立的。本文由中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授和王韵医师对本建议进行详细解读。 【摘 要】 目的：为国内慢性粒单核细胞白血病（CMML）规范诊断治疗提供参考。 方法：从CMML的MICM诊断分型、预后评估、疗效检测及治疗选择方面对欧洲血液学协会和欧洲白血病网推荐的第一个成人慢性粒单核细胞白血病诊疗指南进行解读，以期对国内CMML的规范诊疗有所帮助。 结果：EHA CMML诊疗指南是基于对不同风险患者研究数据的广泛评价，汇总了目前CMML诊断治疗的有效方法, 但多数证据仍借鉴MDS，还需推进CMML相关临床研究以优化CMML的管理策略。 结论：EHA CMML诊疗指南可以为国内同行提供参考和借鉴。 慢性粒单核细胞白血病(CMML)是世界卫生组织(WHO)分类中最常见的一种成人骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，多发生于老年人，发病率约为每年1/10万。它也是一种异质性很强的疾病，具有一系列血液学改变特征，包括类似骨髓增生异常综合征(MDS)伴外周血单核细胞增多的特点，及骨髓增殖，以高白、脾肿大和/或其他髓外病变为特征的增生形式。虽然近年来，流式细胞术的进展有助于疑难病例的诊断，CMML的诊断仍主要基于形态学判断。目前暂未形成CMML统一的治疗策略，其中异基因移植仍然是目前CMML的唯一可能治愈的方法。在此，我们介绍由欧洲血液学协会和欧洲白血病网推荐的用于CMML成人患者的标准化诊断、预后评估以及治疗干预措施的选择指南。以期对国内CMML的规范诊疗有所帮助。 证据等级介绍 由于在既往的临床试验中，大多数CMML病人均被纳入MDS行列，迄今只有1项针对CMML入组的随机临床试验。尽管对CMML的分子和细胞特征有越来越多的了解，但对CMML重叠MDS/MPN综合症的临床管理仍难以完全统一，目前针对CMML的诸多选择仍然缺乏足够循证学支持。RCT的荟萃分析和系统综述为1级，病例对照或队列研究的系统综述为2级，病例对照或队列研究为2级，非分析性研究(如病例报告、病例系列)为3级，专家意见为4级。推荐等级分为A-D4个等级。 A，基于至少1项荟萃分析、系统回顾、或直接针对目标人群的RCT研究，并总体结论一致性；B，当基于包括病例对照或队列研究的荟萃研究证据时，病例对照队列研究直接适用于目标人群，并显示结果的总体一致性或从荟萃分析、系统综述或RCT中推断的证据；C ，基于来自病例对照、队列研究及其荟萃分析的外推证据；D，根据证据级别3或4。诊断性检查的推荐是基于专家共识(推荐等级D级)，并按强制性、推荐或建议分级。 诊断评估 CMML的诊断需鉴别导致外周血中持续单核细胞增多> 1×109/L的所有情况,包括反应性疾病，如许多慢性感染和自身免疫性疾病。外周血单核细胞多参数流式细胞术分析有助于区分反应性单核细胞增多症与CMML。然而，自身免疫性疾病的存在不应排除诊断为CMML的可能，因为这些疾病可以同时存在。 对于怀疑CMML的患者，首先要从血细胞计数、单核细胞和原始细胞(包括幼单核细胞)以及未成熟髓细胞(晚幼粒细胞、中幼粒细胞和早幼粒细胞)的百分比和绝对数目进行评估。绝对单核细胞计数为>1×109/L，占白细胞的10%以上，是诊断任何类型CMML的先决条件。WHO2016版本的CMML诊断标准，根据骨髓和外周血原始细胞比例可将CMML分为0、1或2型，且需排除急性髓系白血病(AML)，尤其是M4 AML。尽管骨髓单核细胞增多不足以诊断，因为血液和骨髓单核细胞增多通常存在相关性，但应给予评估。如果仅从形态学的角度来区分单核细胞、幼单核细胞和原始单核细胞有时是非常困难的，但在这是必要的，应该尽可能地加以区分。 骨髓细胞流式细胞术有助于CMML的诊断，且通过检测骨髓单核细胞表面和红细胞系抗原表达的细微变化对后续预后、治疗监测同样有帮助。当患者外周血单核细胞增多症≥1×109/L，流式细胞分析可以容易地检测出不同的单核细胞子集，鉴别出CMML与良性反应性单核细胞增多症。通过血液流式技术(Beckman-Coulter, Brea, CA)对CD16阴性的单核细胞/MO1进行定量，可在常规应用中进行推广。对于一个疑似CMML但单核细胞子集比例正常（MO1s细胞少于94%）的患者，则应根据WHO2016标准对其进行分子生物学分析并随访以明确。 流式细胞分析同时还有助于鉴别CMML与伴单核细胞增多的骨髓增生性肿瘤（MPN），尤其是真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化。通过流式细胞术对粒系和红系发育不良的综合分析可将这些MDS亚群与CMML区分开。目前正在进行的前瞻性研究可进一步阐明单核细胞亚群分布分析在诊断中的作用和意义。 在已发表的报告中，CMML中的染色体异常约占10%~40%。最常见的是8号染色体三体和7号染色体单体，复杂的核型并不常见。CMML-2患者中染色体异常更为常见。特定的细胞遗传学异常与进展为AML风险及总生存(OS)之间有很强的相关性。 西班牙细胞遗传学风险分层将核型异常按照OS分为3个风险组: ①预后不良组：8号染色体三体、7号染色体异常及预后极差的复杂核型患者；②预后良好组：正常核型或单独Y染色体缺失患者;③预后中等组：则包括其余特异染色体异常。根据WHO2016年的标准，分子遗传学需要排除其他髓系肿瘤，包括慢性髓系白血病(CML)、非常罕见的骨髓/淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞(MLN-eo)和“经典”MPNs。约有5%的CMML患者可伴有JAK2基因突变。 值得注意的是，一些平台报告了低水平的假阳性ASXL1 c.1934dupG (p.Gly646TrpfsX12),尽管其他平台无法检测出,但这种频繁的病变（高达20％的患者）代表了一个CMML病中的遗传病变。一项最近的研究提示这种变异在等位基因变异频率（VAF）大于15%时，才是一个真正的突变。更广泛的基因组检测可能会发现其他突变，但是它们的意义是不确定的，因此这些基因小组的检测主要用于研究目的。CMML中，单一的基因突变的预后意义与临床特征的预后意义有时也是存在差异。事实上，FLT3-ITD或NPM1突变的存在应该重新考虑CMML的诊断，因为M4/M5 AML最初可以伪装成CMML，建议可以考虑进行强化化疗。尽管有越来越多的关于异基因干细胞移植(SCT)或HMAs治疗的数据，分子遗传学目前还不能作为CMML判断选择治疗的生物标志物。 WHO2016标准还应包括检查BCR-ABL1重排 (包括非典型断点)，以快速排除CML，尽管CML在WBC的分类计数中很少出现>10%的单核细胞，而且通常循环中未成熟骨髓细胞比例高于CMML。极少数TK融合阳性的患者，即使符合CMML的诊断标准，也应将其重新归类为“伴嗜酸性粒细胞增多、PDGFRA、PDGFRB、orFGFR1或PCM1 -JAK2重排的骨髓/淋巴样肿瘤”。有Auer小体或NPM1突变的有利于M4 AML的诊断，并建议经典的强化化疗治疗。 危险评估 风险评估是CMML管理的一个重要方面，因为该疾病的异质性大，报道的CMML患者的中位OS可能在50个月以上到1年以下不等。目前主要包括9个包含外部验证的模型，这些评分大多结合了“MDS型”预后因子(包括细胞减少、骨髓原始细胞百分比和核型)、“MPN型”预后因子(包括脾肿大和髓外疾病、白细胞计数和循环未成熟细胞比例)，以及最近提出的体细胞突变情况。尽管没有得到广泛证实,部分预后分层系统可以通过确定WHO类型(CMML-0、CMML-1和CMML-2)来实现。FAB的分类也可用于预后评估，MD-CMML一般比MP-CMML患者有更好的生存率。 虽然9个验证的模型都有略微不同的变量和切入点，但它们通常包括细胞减少(贫血、血小板减少)、白细胞增多(单核细胞增多)和循环/骨髓原始细胞比例。值得注意的是，这些预后评分的建立基于中位年龄至少为70岁的患者，由于这些患者的预期寿命不仅受到血液病的影响，而且还受到其他原因的影响。因此，对于预期寿命较长故可能存在更多因CMML生存损失的年轻患者，应该谨慎地解释这些因素，可能会需要更加积极的治疗。除了临床相关参数外，与个体一般健康状况和个体期望相关的不同因素也可能会影响临床结局，CMML患者在进行风险评估和治疗分配时应考虑这些因素。这些包括年龄，功能状态(ps状态)，合并疾病，身体储备情况(如虚弱)，营养状况、认知情狂及生活质量。高龄是CMML中一个独立的不良预后因子，且与HMAs、异基因造血干细胞移植(HSCT)后的不良结局相关。 在临床实践中，专家组建议监测病人的CBC、分化、脾肿大和髓外疾病(浆液渗出、皮肤损伤等)，并使用标准化问卷(如MPN-SAF) 针对一般症状进行评估。如果存在脾肿大，建议使用相同检测方式（如超声、磁共振成像或计算机断层扫描进行脾脏体积的重复评估可。最后，如果上述评估中明确存在某种细胞遗传学改变，可用细胞遗传学方法进行骨髓检查。 治疗 许多CMML患者没有(或仅有轻微症状)细胞减少或骨髓增殖的征象，可以像MDS一样，在不治疗的情况下观察。对于贫血，如MDS一般，老年患者对Hb水平<10g>×109/L，或开始出现出血倾向时启动治疗。在骨髓增生性病例中，没有开始治疗的WBC阈值。大多数医生在巨脾、症状性脾肿大、髓外病变、典型的皮肤侵犯、浆液渗出的情况下开始治疗。 目前可用的药物治疗可延长生存期，但不能根治细胞白血病。因此，在进行风险评估后，首先应评估患者是否有资格接受同种异体移植。异基因移植越来越多地被用作一种治疗选择。在近年来开展HSCT的病人（包括70岁以下的患者）中， HSCT术后的非复发死亡率显著下降。那么目前的主要问题是哪些CMML患者可能从移植中获益，且何时应考虑进行移植。专家组建议对CMML患者使用特定于CMML的评分系统(CPSS)进行推荐HSCT评估。但IPSS-R也可用于MD-CMML患者。尽管如此，HSCT后CMML的存活仍较差(与MDS相比)，提示必须为这些患者制定新的移植策略及移植后预防复发的策略。 降低移植前的肿瘤负担可以降低移植后复发的风险，提高无病生存。大量的回顾性分析表明，与移植时病情仍活跃的患者相比，移植完全缓解的患者的生存得到获益更大。清髓(MAC)性预处理，比如，含有白消安/环磷酰胺或基于TBI的方案可作为适合移植CMML患者清髓性选择。降低强度的预处理方案（RIC）可减少组织损伤、毒性和急性GvHD发生率，减扩大了对高龄和存在合并症CMML患者异基因移植的适应症。然而，RIC降低CMML肿瘤负担的效果较差，导致复发率增加。 对于CMML患者的强化化疗（IC），目前已发表的数据有限。IC的主要目的是减少骨髓原始细胞并争取达到完全缓解。CMML本质上是一种化疗耐受疾病，单靠IC似乎无法治愈。单中心研究报道单纯IC的不良的预后结局：无论何种IC方案，尽管化疗可达到了40%的CR率，但缓解时间短，即使强化治疗，复发也是不可避免的。对于骨髓原始细胞增多(尤其是CMML-2)的患者，一般建议在造血干细胞移植前使用IC进行“短期控制”，尽管还没有前瞻性试验明确证明这种情况下IC的作用。然而，在考虑强化化疗是“移植的桥梁”时，应该权衡其益处与并发症(如感染)或器官损伤的风险，后者可能会延迟或最终损害HSCT。当CMML-2伴有严重的血细胞减少、快速进展状态时，尤其当CMML-2和M4 AML之间的鉴别诊断出现困难时，如存在Auer杆状体和/或NPM1突变时，也可考虑IC。 在美国，基于MDS 3期试验，HMAs、AZA和地西他滨 (DAC)已经在CMML中得到批准，尽管这些试验含的CMML的患者小于20 的。多数患者白细胞低于13×109/L。在欧洲，只有AZA在CMML中获得许可，其适应症仅限于WBC <>×109/L的CMML-2患者，这是基于一项3期MDS试验的结果，该试验中只有11名CMML患者。在这些许可之后，有一系列回顾性研究包含10 ~150名患者使用AZA和DAC。前瞻性2期试验也探索了CMML患者中HMAs的活性，其包含10~40名CMML患者。总体而言,根据MDSIWG评价标准这些系列报道的加权平均总反应率为50%，而完全反应率为25%，中位OS为20个月。回顾性和前瞻性数据显示AZA和DAC均可减少骨髓增生情况，包括白细胞的正常化、脾肿大的改善和髓外皮肤损伤改善。对比较接受AZA和DAC治疗的几项回顾性研究并没有提供统一的数据来支持哪种HMA更优。 在符合HSCT条件的患者中，移植前HMA的作用存在争议，尤其是CMML常与MDS一起分析。在不符合HSCT条件的MP-CMML患者中，回顾性研究显示HMA的生存益处大于HY，先前的HY治疗似乎会降低HMAs的应答率，但这需要前瞻性的确认。目前正在进行的DACOTA试验 (NCT02214407, EudraCT：2014-000200-10)，一项欧洲Ⅲ期试验，随机分配MP-CMML患者一线接受DAC与HY，比较两者不良特征的缓解情况(包括细胞减少、高中性粒细胞计数、原始细胞比例增高或脾肿大)。HMA活性的生物标志物很少，专门探讨CMML病例的研究也很少。基因组、表观基因组或转录组特征的影响尚待验证，尚不能指导日常实践。在一项对174名患者进行的回顾性研究中，TET2突变/ASXL1野生型患者的完全缓解和总体缓解水平较高，但生存获益有限。相反，与其他基因型相比，RUNX1或CBL突变的患者生存期缩短。在CMML中使用新型HMA药物，如口服AZA和guadecitabine的经验有限，不推荐在临床试验之外使用。一小群CMML患者的数据表明，在AZA失败后，更换AZA为DAC治疗并无益处。 大多数有明显白细胞增多或器官肿大的MP-CMML患者仍采用低剂量的减少细胞的治疗，主要是使用HY。HY在老年MP-CMML及高危特征患者中优于口服依托泊苷。有研究表明，低剂量HY (1g/d)比依托泊苷(150mg/wk)有更高的应答率和更好的生存率，中位OS分别为20个月和9个月。虽然红血球生成的刺激因子(ESA)通常是低危MDS患者[通常内源性血清促红细胞生成素(EPO)水平低而对红细胞(RBC)输血需求低]的一线治疗。在多因素分析中，CPSS和促红细胞生成素水平与ER相关。仅考虑CPSS低危险组或中危险组的患者，不再红细胞输注依赖性(RBC-TD)和EPO水平的可预测ER。ER与较好的生存率相关。未经治疗的CMML患者中难治性中性粒细胞减少极为罕见。因使用导致粒细胞减少药物治疗的患者在出现严重的中性粒细胞减少时可通过减量及停药来解决。没有数据支持G-CSF在CMML患者中治疗因HMA所致的中性粒细胞减少症的安全性。 35%的CMML在诊断时即存在血红蛋白浓度<10g l="" 且20%达到mds的=""><80g> 脾功能亢进可导致CMML脾肿大患者血小板减少。一项促血小板生存素 (TPO)激动剂eltrombopag的临床研究目前正在伴有血小板减少性的CMML-0患者中进行试验(EudraCT 2013-001779-19, NCT02323178)。不建议在CMML临床试验之外使用TPO模拟药。此外，可参照MDS指南进行血小板输注。 一些新药的CMML(或MDS/MPN)I/II期临床试验正在进行中，如口服TPO激动剂(eltrombopag, NCT02323178)、JAK2抑制剂(ruxolitinib, NCT01776723)、法尼酰基转移酶抑制剂(tipifarnib, NCT02807272)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(tefinostat, EudraCT 2015-002281-23)或GM-CSF细胞因子 (lenzilumab,NCT02546284)。且有更多药物正在研发中。目前，基于MDS和/或AML设计的更多的注册试验正在探索中，这些可能包括CMML子集。例如，第二代HMA药物 guadecitabine (NCT02907359)。由于CMML的分子遗传谱与其他髓系肿瘤相关，探索IDH抑制剂或剪接体抑制剂(H3B-8800, NCT02841540)的试验可能对CMML也适用。 综上解读所述，尽管对CMML的分子和细胞特征的了解越来越多，但对这些包含MDS/MPN表现的临床管理仍然缺乏共识。目前的建议通常依赖于专家意见和/或MDS或MPN准则的推断。强烈鼓励将患者纳入临床试验，以获得关于新疗法的安全性和有效性的最大信息。还鼓励将患者纳入国家和国际登记处，以获取关于该病的数据以及日常临床实践中治疗策略的实施情况，并为生物和转译研究建立最佳框架。 作者简介 |
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