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疫苗的历史

2019-01-30  stingray9...

从人类诞生之初,疾病便成为危害人类个体生命乃至种族延续的重大威胁,而在这太多的疾病中,有一类疾病对人类的威胁最大,甚至造成了一些种族的灭绝,那就是流行性传染病。这类传染病造成的重大死亡多不胜数,其中最被广为熟知的恐怕要属欧洲历史上的“黑死病”。公元1347年,“黑死病”在西西里群岛爆发后,患者的皮肤上会出现许多黑斑,其死亡过程极其痛苦,基本没有任何治愈的可能。到公元1350年,该疾病已横扫整个欧洲,在20年间内导致了2500万欧洲人死亡。此病在随后的300年内多次在欧洲复发扩散,据后世相关学者估计,大约有2亿人死于了这场瘟疫。另外大家比较熟悉的天花、疟疾也都是威胁人类生存的重大传染病。


传染病,在中国古代一般称作为“疫”,如何让广大百姓免于“疫”的困扰也成为一个王朝是否合于天命的体现,而免疫疫苗的命名也来源于此,免疫即免除流行性传染病的困扰。


历史上着名的传染病事件


雅典大瘟疫

“人们像羊群一样地死亡着。病人裸着身体在街上游荡,寻找水喝直到倒地而死。由于吃了躺得到处都是的人尸,狗、乌鸦和大雕也死于此病。存活下来的人不是没了指头、脚趾、眼睛,就是丧失了记忆。”公元前430年的一天,希腊史学家修昔底德如此记录了这场席卷整个雅典的瘟疫。这场瘟疫是人类历史上记载较详尽的最早的一次重大疾病,直接导致了近1/4的居民死亡。


安东尼瘟疫

公元2世纪中期,伤寒、天花、麻疹以及中毒性休克综合症等多种瘟疫,一起袭击了安东尼统治下的罗马帝国。罗马史学家迪奥卡称,当时罗马一天就有2000人染病而死,相当于被传染人数的1/4。最后,整场瘟疫导致罗马本土1/3人口死亡,总死亡人数估计高达500万。


查士丁尼瘟疫

世界第一次大规模鼠疫,开始于公元541年,最初是先在东罗马帝国属地的埃及爆发,接着迅速传播到了首都君士坦丁堡及其他地区。君士坦丁堡40的城市居民在此次瘟疫中死亡。大量尸体不论男女、长幼和贵贱,覆压了近百层,埋葬在一起。这场鼠疫继续肆虐了半个世纪,1/4的东罗马帝国人口死于鼠疫。


欧洲黑死病

1347年,“黑死病”在西西里群岛爆发后,患者的皮肤上会出现许多黑斑,其死亡过程极其痛苦,基本没有任何治愈的可能。到公元1350年,该疾病已横扫整个欧洲,在20年间内导致了2500万欧洲人死亡。此病在随后的300年内多次在欧洲复发扩散,据后世相关学者估计,大约有2亿人死于了这场瘟疫。


灭绝印第安人的天花

被史学家甚至称为“人类史上最大的种族屠杀”事件不是靠枪炮实现的,而是天花。15世纪末,欧洲人踏上美洲大陆时,这里居住着2000-3000万原住民,约100年后,原住民人口剩下不到100万人。研究者指出,欧洲殖民者把天花患者用过的毯子送给了印第安人。随后,瘟疫肆虐,由欧洲传来的腮腺炎、麻疹、霍乱、淋病和黄热病等病也接踵而至。


肆虐两个世纪的黄热病

1648年,墨西哥的Yucatan半岛首次爆发大规模黄热病。此后的两个世纪里,黄热病在美洲、非洲及少数欧洲国家流行,故又称为“美洲瘟疫”。此病传播媒介为伊蚊,是出血症的重要起因。黄热病目前是世界卫生组织唯一强制免疫的疾病。(进入任一感染国,或从感染国出境去一非感染国时,必须出示黄热病免疫接种证书。)


霍乱横行的19世纪

霍乱共有7次世界性大流行的记录。第一次始于1817年,随后的5次爆发,均发生在19世纪,故被称为“最令人害怕、最引人注目的19世纪世界病”。霍乱导致的死亡人数无法估量,仅仅印度,在100年间就死亡3800万人,欧洲则仅在1831年里就死亡90万人。英国医生约翰-斯诺在1832年英国霍乱平息之后,追查到了伦敦霍乱爆发的根源--一台已经被污水污染的水泵,由此证实了水源为霍乱途径之一。


20世纪西班牙大流感

由禽流感病毒变异引起的“西班牙大流感”,是20世纪人类的噩梦。1918年3月,“西班牙大流感”首先爆发于美国堪萨斯州的芬森军营,在一年之内席卷全球,患病人数超过5亿,死亡人数近4000万,相当于第一次世界大战死亡人数的4倍。


中国的种“痘”史


大多出生在上世纪80年代前的人在其胳膊上通常都可以看到一个疤痕,这是为了预防天花接种牛痘留下的。我国是世界上最早采用人工免疫方法预防天花的国家,一定程度上说正是中国的“种痘”促进了现代免疫学的诞生,并最终形成了目前种类繁多的免疫疫苗和新的疾病治疗手段。


关于中国种“痘”始于何时,目前无确切考证。清代董玉山的《牛痘新书》有始于“唐开元间,江南赵氏”之说。清代康熙年间医家朱纯嘏所着的《痘疹定论》卷二“种痘论”则讲述了这样一个故事:北宋真宗时,宰相王丹生子王素,其子伤痘,命人到处寻访名医,“时有四川人做京官者,闻其求医治痘,乃请见而陈说种痘之有神医,治痘之有妙方,十可十全,百不失一,王旦知之,喜相问曰:”此神医是何姓名,何处居住也,汝即知之,为我请来。彼应之曰:“此医环峨眉山之东西南北,无不求其种痘,若有神明保护,人皆称为神医,所种之痘,称为神痘。”“乃请神医。”不逾两月,敬请神医到汴京,见王素,摩其顶曰:“此子可种。”即於次日种痘。这是医典中对种痘起源的最早的详细描述。以此推断,中国的种痘可能始于唐宋年间。当然这两篇文章皆为清代人所撰,是否真始于此亦难而论。同是清代的医家,清初俞茂鲲的《痘科金镜赋集解》中则把发明人痘接种术确定在明代隆庆(1567-1572)年间,“闻种痘法起於明隆庆年间,甯国府太平,姓氏失考,得之异人丹家之传,由此蔓延天下,至今种花者宁国人居多。”但在此之前,1549年,明代医家万全所着的《痘疹世医心法》即已刊刻行世,文中提到了种痘一说。此外中国历来有敝帚自珍的传统,很多秘法、医方皆为口口相授,不见于典籍着作,亦很难就此而论始于明代。不过种痘始于中国,且历史悠久毋庸置疑。


关于种痘的起源或者治愈理论大多来源与中医的“以毒攻毒”之说。古代的一些医生发现如果一个人得过某种传染病,那么他在今后可能就终身不会再得,或者在很长时间内不会再得,即使得了,症状也比较轻,不至于死亡,所以,经过长期的观察和尝试,一种有效的避免天花的方法--人痘接种术在中国诞生。人痘接种,实际上就是采用人工的方法,使被接种者感染一次天花。根据相关医学文献记载,主要有以下四种:


第一种是“痘衣法”,可以说是最原始且有些听天命的方法,即把得天花人穿过的内衣,给被接种者穿上,从而使被接种者达到感染天花并治愈免疫的经历。


第二种是“痘浆法”,这种方法是采集天花患者身上脓疮的浆,用棉花沾上一点,然后塞进被接种者的鼻孔。


第三种是“旱苗法”,就是把天花患者脱落的痘痂,研磨成粉末,再用银制作的细管子吹入被接种者的鼻孔。


第四种则是“水苗法”,同样是把天花患者脱落的痘痂研成沫,不过其后要加水,然后用棉包起来塞进鼻子,这种办法相对而言最为平和、安全。


前两种方法,特别是第二种方法,使用天花患者身上脓疮的浆,由于毒性大,不能百分之百保证被接种者的生命安全,因此使用自然之痘或者痘浆作为种苗的方法渐渐被淘汰,最终以使用痘痂为主作为种苗。同时种苗还要经过“养苗”、“选炼”,使之成为“熟苗”后方可使用。经过这种改进,预防天花的效率可以达到95%以上。


人痘接种术在相当长的时间里,只在我国民间流传。不过到了清代康熙年间,由于康熙因得天花而继皇位,因此人痘接种术开始从民间走进皇宫,并开始在全国得以提倡和推广,到了1752年,清乾隆十七年,由太医吴谦负责编修的《医宗金鉴》问世,详细记录了种痘、检痘和保存痘苗方法。


人痘的世界传播和牛痘的诞生


18世纪,当中国的人痘接种术已经非常成熟的时候,欧洲人还在饱受天花肆虐之苦。1706年来华的法国耶稣会传教士殷宏绪,通过送礼的方法,从中国宫廷医生那里搞到三个人痘接种的处方,他通过这三个处方,向西方人全面介绍了中国的人痘接种技术。不过最早从中国学去人痘接种术的国家是俄国,1688年,俄国派医生来北京学习了人痘接种术,随后带回国内开始推广并采用针刺法。之后伴随俄国和土耳其战争,针刺法人痘接种术传播到了土耳其地区。这时一个重要人物的出现推动了人痘接种术在欧洲的传播,那就是蒙太古夫人,全名玛丽·渥特莱·蒙太古夫人(1689-1762),是一名女诗人和书信作家。出生于伦敦一贵族家庭,父亲为世袭伯爵。她天资聪颖,博闻强记,少女时期即开始写诗。精通英,法文学,后来在丈夫的指导下,自学了拉丁文。1712年与辉格党人爱德华Ÿ渥特莱Ÿ蒙太古私奔并秘密结婚。蒙太古于1714年在英皇乔治一世的财政部内任高职,婚后蒙太古夫人得以经常出入宫廷,曾是伦敦社交界名人,并和当时的着名文人斯威夫特,艾迪生,斯梯尔都有来往。


1717年,蒙太古夫人跟随担任驻土耳其大使的丈夫,从天花流行的英国到土耳其赴任。


她发现土耳其人患天花病很少有致死的。原来这里的人专门有一种仪式,由一批通巫术的老妪,事先采来轻症病人的痘浆,然后把人一批批集中起来,用一根长针沾着痘浆在人的前额正中和左右两膀画十字。八天后,被接种的人会有轻微的病症,开始发烧,脸上会冒出一些小痘痘,病好了之后,被刺的地方会留下一个浅浅的疤,除此以外,不再有其他的症状,更重要的是,这些孩子从此以后,这一生都不会再得天花。


蒙太古夫人在给伦敦朋友的信中写道:“在土耳其,每年都有上千人做这种手术……没有听说有谁会因此死掉。你能猜得出来我对这种办法是多么满意了……我准备让我那亲爱的小儿子也试一试。我几乎迫不及待地要竭尽全力在英国推广这个办法,让它变成英国的时尚。”


1718年3月,蒙太古夫人让大使馆医生为她年幼的儿子接种了人痘。儿子种痘痊愈后,蒙太古夫人抑制不住内心的激动,将这一番经历写信告诉了自己的贵族朋友,包括威尔士公主卡罗琳·安斯巴,即后来的英国国王乔治二世的皇后。


1721年,从土耳其返回伦敦的蒙太古夫人开始积极宣传人痘接种术,但她却遭到来自社会和宗教界的反对和抵制。在重重阻力之下,蒙太古夫人不得不利用自己和威尔士公主卡罗琳·安斯巴的私人交情,请她去说服国王推行人痘接种。于是乔治一世国王下达命令:伦敦新兴门监狱中的死刑犯,如果自愿接受人痘接种试验并得以幸存,即可以重新获得自由。有6名被判死刑的犯人愿意为此冒险,而接种以后的犯人并没有发生天花的感染。医生认为这个试验获得了成功。


威尔士公主卡罗琳·安斯巴确信这次试验的成果。1722年4月17日,她自己的两个女儿也成功地接受了人痘接种。


从此,中国的人痘接种技术开始在英国推行开来。


法国哲学家伏尔泰曾感慨道:“从这时候起,英国至少有一万万个家庭的儿童,会因为国王和蒙太古夫人而得救,女孩子也幸亏有国王和蒙太古夫人而保持了她们的美貌。”


18世纪60年代以后,人痘接种术在英国以及整个欧洲变得日益普遍。


1774年5月,法国国王路易十五因患天花死去,一个月以后,为了避免重蹈覆辙,路易十六毅然接种了人痘。这一举动,刺激了法国各地的人们开始接受人痘接种术,到了18世纪末,人痘接种术已逐渐欧洲普及并传入美洲。


人痘接种术虽然让很多免于了天花的威胁,但被接种的人仍然会存在2%的死亡率,特别是对儿童,危险性更大一些。这时,另一个重要人物开始登场,那就是英国医生爱德华·詹纳(Edward Jenne,也有翻译为爱德华·琴纳),其发明了比人痘接种术更安全的方法--牛痘接种术。


1770年,21岁的詹纳来到伦敦,跟随着名的医生约翰·亨特继续深造。1773年,完成学业的詹纳谢绝了亨特的挽留,从伦敦回到家乡伯克利开起了诊所。


一天,一位来看病的挤奶女工和詹纳谈起种痘的事情,这位女工用轻松的口吻告诉詹纳,她得过牛痘,因此就不会染上天花。挤奶女工的话,引起了詹纳的深思。他开始关注牛痘,发现牛痘是发生在牛身上的一种传染病,它的症状通常是在母牛的乳房部位出现局部溃疡。如果挤奶工的皮肤上有伤口,就很容易被感染,感染的表现就是在皮肤上出现丘疹,这些丘疹慢慢发展成水疱、脓疱,还会出现一些其他的症状,比如发热,出现淋巴结炎、淋巴管炎。通常,人感染牛痘大约经过3-4周就可以痊愈。除此之外,并没有别的不良反应,更不会因此丢掉性命。之后,1796年5月17日,在詹纳47周岁生日的这天。他在一位名叫詹姆斯·菲普的8岁男孩身上进行了人类第一例接种牛痘试验。这一天早晨,詹纳从一个叫萨拉·内尔姆斯挤奶姑娘手上感染的牛痘脓疱中,小心翼翼地取出痘苗,注入菲普斯手臂上浅浅的切口中。之后又对23人进行了相关的的实验,都进一步证明了牛痘接种对预防天花的有效性和安全性,同时,詹纳更观察到接种牛痘能够极大的减少因水疱在被接种者身上留下麻点。1798年初春,詹纳撰写了《牛痘的起因与结果--英格兰西部某些郡的调查》的论文,牛痘接种术正式公布于世。之后牛痘接种术逐步取代人痘接种术成为预防天花的重要措施。


1805年,牛痘接种术经由菲律宾、澳门传入国内,其后在广州、北京、上海等地先后提倡种牛痘来替代人痘接种法。至1890年传至四川,1900年达西藏,1903年传入云南。这期间,中国应用的牛痘浆大都取自种过牛痘的儿童臂上的痘疮,故推行较为困难。直到民国成立后1925年,北京政府的中央防疫处制出了牛痘苗,才开始逐步普及,但由于战争的原因,牛痘接种预防天花并没能在全国有效推广,到新中国成立初期,1950年1月至8月,我国境内的天花患者有44211例。这一年,因天花而死亡的患者有7765人。为了彻底根治天花,1950年10月,中央人民政府政务院发布了由周恩来总理签发的《关于发动秋季种痘运动的指示》,作出了在全国各地推行普遍种痘的决定。经过10年的努力,到1960年云南发现最后1例天花病人后,中国再未出现天花患者。


1979年10月26日,世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕正式宣布:天花已经从地球上根除!这是迄今为止人类历史上唯一彻底消灭的恶性传染性疾病。所以,现在人们再也不需要接种牛痘来预防天花了。


现代疫苗初步发展


詹纳发明了牛痘接种术,但更多是偶然机会引发的一种表象的解决方法,并没有从根本上解决为什么牛痘可以预防天花的机理,但詹纳的牛痘接种术却使人们意识到可以通过一些方法抑制或者预防某种疾病的产生,疫苗接种预防传染病这一概念就由此而生。


詹纳发明牛痘接种术的18世纪以及之后的19世纪,正是欧洲文艺复兴以来科技大发展的时期,伴随着一个个未知领域的打开和实验科技手段的日新月异,免疫学和疫苗学开始逐步发展起来,而这其中德国科学家罗伯特·科赫(R.Koch,1843-1910)和法国科学家路易·巴斯德(Louis Pasteur,1822-1895)起到了非常重要作用。科赫发明了将细菌固定于玻片并干燥和染色的方法,能更精确的在显微镜下对细菌进行观察,同时还发明了培养基,从而能够分离出纯的细菌培养物,这些技术至今仍广泛应用于生物、医学、药物研究。他第一次发现了炭疽热的病原细菌--炭疽杆菌,第一次分离出伤寒杆菌、结核病细菌、霍乱弧菌,第一次发现了鼠蚤传播鼠疫的秘密,但其最重要的贡献是证明了一种特定的微生物是特定疾病的病原,阐明了特定细菌会引起特定的疾病。在此基础上,巴斯德建立了一系列的方法,可以将传染病的微菌在特殊的培养之下减轻毒力,使他们从病菌变成防病的疫苗。巴斯德早期的疫苗研究工作都跟家畜有关,他观察到患过某种传染病并得到痊愈的动物,以后对该病有免疫力。据此用减毒的炭疽、鸡霍乱病原菌分别免疫绵羊和鸡,获得成功。这个方法大大激发了科学家们的热情。人们从此知道利用这种方法可以免除许多传染病。1882年,巴斯德被选为法兰西学院院士,同年开始研究狂犬病,证明病原体存在于患兽唾液及神经系统中,并制成病毒活疫苗。1885年,一位几乎绝望的母亲,带着被狂犬咬伤的9岁小男孩约瑟芬(Joseph Meister),来到了巴斯德实验室门口,哀求巴斯德救救她的孩子。为了不眼睁睁看着男童死去,天人交战的巴斯德,决定为约瑟芬打下人类的第一针,这时距离约瑟芬被狗咬伤已经四、五天了;巴斯德在10天中连续给该少年注射了十几针不同毒性的疫苗。每天晚上,焦虑的巴斯德彻夜不眠的等待,5天、10天、1个月过去了,少年健朗如常,终于安然返回家乡。消息传开,国内外络绎不绝的患者蜂拥而至。1889,狂犬病疫苗的接种方法正式诞生。基于巴斯德的基本思想,其他科学家先后发展出抵御许多种严重疾病的疫苗,如预防斑疹伤寒和脊髓灰质炎等疾病。


在巴斯德进行狂犬疫苗的同时,疫苗的另一大种类灭活疫苗(又称死疫苗)也取得了重大的进展,美国的丹尼尔·艾尔默·沙门(Danniel Elmer Salmon)和西奥博尔得·史密斯(Theo-bald Smith)在霍乱疫苗、德国的Richad Pfeiffer、Withelm kolle和英国的Almroth Wright在伤寒疫苗都进行了重大的研究和突破。


伴随着疫苗的研发,与其相伴而生的免疫学的也在不断的进展。


1890年德国学者冯·贝林(Emil Adolf von Behring)和日本学者北里柴三郎(BeiliChaisanlang Kitasato Shibasaburo)用白喉外毒素免疫动物时发现,在被免疫的动物血清中有一种能中和外毒素的物质,称为抗毒素。将此免疫血清被动转移给正常动物,使后者获得了中和外毒素的能力。同年冯·贝林又与北里将白喉抗毒素正式用于白喉的治疗,开创了人工被动免疫疗法之先河。为此,冯·贝林于1901年获得了诺贝尔医学和生理学奖。后来,人们相继发现了凝集素、沉淀素等能与细菌或细胞特异性反应的物质,统称为抗体;而将能引起抗体产生的物质称为抗原,从而确立了抗原和抗体的概念。


1894年,R.F.J.Pfeiffer发现了免疫溶菌现象。他将霍乱弧菌注射到已被该菌免疫的豚鼠腹腔内,发现新注入的霍乱弧菌迅速溶解。此外,取细菌免疫血清与相应细菌注入正常豚鼠腹腔也可得到同样结果。J.B.V.Bordet将新鲜免疫血清加热30分钟后,再加入相应细菌,发现只出现凝集,丧失了溶菌能力。据此认为,免疫血清中可能存在两种与溶菌有关的物质,一种是对热稳定的物质即抗体,其能与相应细菌或细胞特异性结合,引起凝集;另一种是对热不稳定的物质,称之为补体,它是正常血清中的成分,无特异性,但具有协助抗体溶解细菌或细胞的作用。


根据抗原和抗体特异性结合的特点,在抗毒素发现以后的10年中,建立了许多体外检测抗原、抗体的血清学方法如凝集反应、沉淀反应、补体结合反应等,为传染病的诊断和流行病学调查提供了新的重要手段。


19世纪末,对机体保护性免疫机制的探讨引起人们的关注,在此期间形成两大学派。一派以Metchnikoff为代表的细胞免疫学派,该学派认为抗感染免疫是由体内的吞噬细胞所决定;另一派为以Ehrlich为代表的体液免疫学派,该学派认为血清中的抗体是抗感染免疫的主要因素。它们各持己见,争论不休,但每一学派都仅仅反应了复杂免疫机制的不同侧面,存在一定的片面性。直至1903年,Wright和Douglas在研究吞噬现象时,发现血清和其它体液中存在一种物质(调理素),能大大增强吞噬作用,从而初步将两大学派统一起来,使人们开始认识到机体的免疫机制包括两个方面:体液免疫和细胞免疫。


从19世纪后期到20世纪第一次世界大战结束,这四五十年的时间里,人类基本完成疫苗研发的免疫理论的基础工作,除了上文提到的疫苗,伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、破伤风和百日咳等疫苗都被成功制备出来。


之后,随着第二次世界大战的爆发,军事的需求促进了疫苗的继续发展,此时期的一个大突破为古得派斯德(Goodpasture)于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长,由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D,并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后,生产出大量的疫苗,挽救了许多二战期间的伤病员,使他们获得了重生。此外,他们还研制出流行性感冒疫苗,通过持续流动离心对疫苗进行纯化,开创了纯化病毒疫苗的先河。


在流行性感冒期间,希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事,从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本,将气管的内皮组织进行体外培养后,获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养,从中分离出了三株新的病毒即腺病毒,腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证,被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖,开启了在细胞中培养病毒的大道。


疫苗的黄金时期


伴随着病毒能够通过细胞静置培养传代,疫苗的发展自20世纪中叶进入了黄金发展时期。这个时期的疫苗分为全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、重组蛋白疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂,然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展,此外在DNA重组疫苗方面也取得了进展。


最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗,并获得了生产许可证。可是,随后不久,因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显着效果,但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是,在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下,肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。


多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而,动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞,使得刚出生的小动物可以产生免疫性,于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门,几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证,并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。


病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展,抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破,来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性,但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此,活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。


但是,在病毒性疫苗发展的过程中,小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍,其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液,但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来,抗白血病的鸡培育成功,才从根本上解决了这一问题。


此外,原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性,需要和麻疹抗体同时给药,才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性,联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天,成为了儿童免疫接种的主要产品。


1981,美国批准了Hilleman等研制的血源乙肝疫苗,尽管该疫苗安全、有效,在生产过程中多个步骤灭活外源因子,但在疫苗上市的同时出现了获得性免疫缺陷综合症的流行,使人们认识到人血液制品具有潜在的危险性,导致医生和公众不愿使用这种人类免疫缺陷病毒污染危险极小的疫苗,同时疫苗抗原生产所需的人血来源也极其有限。这些问题促使第一个重组疫苗-乙肝疫苗于1986年被批准使用,这种疫苗是通过将HBsAg编码基因克隆到酿酒酵母和哺乳动物细胞中获得。HBsAg通过细胞生产,并吸附于铝佐剂而制成疫苗。在酵母中表明抗原聚集成颗粒,很像学源疫苗中高度纯化的表面抗原,前期临床试验和随后的研究都表明重组疫苗与血源乙肝疫苗一样有效,此外由于它来自于基因重组,因此无污染外源因子的嫌疑。


在重组乙肝疫苗成功以后,重组莱姆疫苗也获得了通过,2006年,美国批准了默克公司的四价重组人乳头瘤病毒疫苗(human papillomavirus,HPV,产品名:佳达修GARDASIL),这是除乙型肝炎疫苗意外的第二个能预防人类肿瘤的疫苗。这种亚单位疫苗是由酵母表达的HPV主要衣壳蛋白L1包裹能够自体组装的病毒性颗粒(virus-like particle,VLP),该疫苗包括HPV6、11、16、18型VLP。在美国,后两种基因型与70%的宫颈癌发生有关。自从2006年佳达修疫苗首先在美国获批上市以来,先后在包括澳大利亚、中国台湾、香港地区在内的全球131个国家、地区获批上市。2013年,佳达修疫苗在全球范围内的销售额达到惊人的18.31亿美元,成为重磅生物产品之一。在默克的佳达修的被获批之后不久,英国GSK公司也很快跟进推出了相关二价疫苗(价的多少相当于覆盖预防人乳头瘤病毒的种类)。目前这两款HPV疫苗在我国均通过了三期临床试验,正处于上市前最后的审评报批冲刺阶段。除了这两家外资公司,基于癌症市场的诱人前景,国内也有3家公司正积极推进这方面的研究,分别是:沃森生物通过子公司泽润安珂获得了该疫苗澳洲地区的专利,目前已进入了二期临床试验阶段,而另两家临床期企业厦门万泰沧海生物技术有限公司、浙江普康生物技术股份有限公司则尚处于临床前阶段。


疫苗未来的发展


目前大多数在研疫苗除了寻求更安全的生产技术外,研究焦点主要集中在纯化的蛋白或多糖亚单位疫苗、基因工程疫苗以及针对细胞内或常规疫苗难以免疫的病原微生物的活载体疫苗,此外,一些传统的方法如减毒或全病毒灭活仍在继续使用。在本世纪前十年,已有6种重要的疫苗获得批准,分别是七价肺炎链球菌结合疫苗、冷适应株流量疫苗CAIV、四价脑膜炎球菌结合疫苗、高效价带状疱疹疫苗、四价人乳头瘤病毒VLP疫苗和五价轮状病毒基因重配疫苗但这些显然不是疫苗研发的全部,按免疫系统对病原体的抵御程度来划分,疫苗开发有以下3个层次:一是如果机体对某一病原体感染能够产生有效的免疫保护反应,那么,该疫苗在机体内所诱导出的免疫反应就应模拟这一自然免疫反应过程;二是如果机体不能产生足够的免疫保护,那么,该疫苗就应产生出自然免疫反应过程所无法达到的免疫保护效果;三是如果机体不能产生任何免疫保护作用的话,该疫苗就应产生出自然感染过程中所没有的免疫保护效果。


事实上,现今上市的所有疫苗都只属于第一个层次,即这些疫苗所预防的传染病,在大多数被感染的人群中,机体通过自身免疫系统的抵御最终能够自愈。而有些自身免疫系统不能有效抵御的传染病,如艾滋病,如何通过接种疫苗以及接种何种疫苗来进行控制一直是疫苗开发者和免疫学家们苦苦思索的问题。


总之,未来疫苗的研发将更加注重系统化、理性化的研究,同时,目前危害人类生命安全的重大的疾病预防将是研究重点如艾滋病、癌症等。


也许在未来的某一天,人们通过接种疫苗,将不会再得病或者得大病、重症,人们都将自然安乐的死亡,病痛的折磨将离我们远去。


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