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结合“Bottom-up”和“Top-down”的方法评估食物和胃内pH值对匹替利司Pictilisib药代动力学的影响 推荐理由 Genentech基因泰克公司结合PopPK和PBPK的方法，揭示弱碱性化合物Pictilisib在体内的吸收情况，探讨影响弱碱性化合物体内溶出和吸收的关键性因素，为弱碱性化合物的临床用药方案的合理设计提供指导建议。 原文作者 Tong Lu 1,
Grazyna Fraczkiewicz 2, Laurent Salphati 3, Nageshwar
Budha 1, Gena Dalziel 4, Gillian S. Smelick1,
Kari M. Morrissey 1,John D. Davis 1, Jin Y. Jin 1 1：Genentech基因泰克公司，临床药理部门 2：美国Simulations Plus公司 3：Genentech基因泰克公司，DMPK部门 4：Genentech基因泰克公司，小分子药物科学部门 文献摘要 Genentech基因泰克公司研究人员结合“Bottom-up”（PBPK）和“Top-down”（PopPK）的建模方法，模拟食物和质子泵抑制剂PPI对弱碱性化合物Pictilisib体内溶出和吸收的影响。通过PopPK发现：食物和质子泵抑制剂PPI是关键的协变量；通过PBPK模型发现：Pictilisib在体内出现过饱和趋势，并且采用胃排空生理模型可成功预测食物和质子泵抑制剂PPI对Pictilisib吸收的影响。该研究突出了应用两种定量方法解决制药企业在药物开发中的关键问题。 1 研究背景 Pictilisib属于强效、选择性PI3K抑制剂，用于肿瘤疾病的治疗；该药为弱碱性化合物，溶解度具有pH值依赖性。如该类药物与改变胃pH的化合物（如酸性还原剂ARAs、质子泵抑制剂PPI）联合给药，则很可能会发生潜在的DDI风险。 Pictilisib临床前研究表明具有良好的抗肿瘤活性，在I期试验患者体内具有很好的耐受性。本研究将基于Pictilisib的体外、临床前、临床数据，利用PBPK模型研究食物和质子泵抑制剂PPI是如何影响弱碱性化合物的体内PK。 2 建模数据与处理 2.1 Pictilisib建模相关数据 2.2 建模参数的获取与处理 人体PK数据来源于I期临床实测数值；理化参数部分采用实测数据，部分基于ADMET Predictor软件进行预测； 采用PopPK分析方法对临床中31例受试者的药时数据进行分析，发现食物和质子泵抑制剂PPI为关键协变量因素； 采用PBPK模型考察质子泵抑制剂PPI和食物对Pictilisib人体内PK的影响，并采用临床试验数据进行模型的验证与优化； 在PBPK模型验证过程中，考虑Pictilisib属于弱碱性化合物，当从胃进入十二指肠过程中，由于pH的突变，药物会出现过饱和现象，因此沉淀时间（默认900s）采用拟合值（长于900s）；同时采用Johnson模型方程描述药物在各个肠段的溶出过程，同时调整空腹和饱腹状态下的胃传输时间；根据文献报道数据调整质子泵抑制剂PPI的影响； PBPK模型各组织类型为血流灌注型，肝清除率（5ml/min）是基于体外微粒体数据转化而来的。 3 模型结果与分析 3.1 Pictilisib基础PBPK模型的搭建与验证 分别建立40mg Pictilisib的Fed、Fed PPI、Fasted、Fasted PPI四组PBPK模型，预测曲线与实测数据点能够较好的吻合，四组模型预测结果给出了各自的药物溶出、吸收百分数及生物利用度，如下表格所示： 模型结果提示：空腹状态下，质子泵抑制剂PPI能够显著降低Pictilisib的AUC和Tmax，而食物可以增加Pictilisib的AUC和Tmax。 4 模型应用 预测质子泵抑制剂PPI（雷贝拉唑）对Pictilisib（340mg）在乳腺癌患者体内溶出和吸收的影响，将胃传输时间分别设定为与健康人相同、时间为健康人的2倍，模型预测结果如下： 模型结果提示：癌症患者因其疾病和治疗的影响，常会出现胃肠道动力障碍。将乳腺癌病人的胃传输时间调整为健康人的2倍，可以显著改善药物在体内的吸收百分数，并且对饱腹状态下吸收改善更为明显。健康人口服40mg的Pictilisib，吸收可以达到100%，而将剂量提高了340mg时，则出现体内吸收不完全的现象，吸收百分数为78%。 5 模型讨论 沉淀时间的调整：采用PBPK模型表征Pictilisib在健康人体内的PK行为（平均值），因药物属于弱碱性BCSII类化合物，在胃液pH值较低（如空腹状态）时，溶解度较高，化合物的溶出和溶解都比较迅速；从胃转移至十二指肠过程中，由于pH值突变，药物会出现过饱和状态（体外实验证实有过饱和趋势，而非沉淀下来），因此沉淀时间调整90000s； 质子泵抑制剂PPI对胃内pH值的影响：质子泵抑制剂PPI一般会造成空腹状态下的胃内pH值升高2-3，ACAT吸收模型中，空腹下的pH为1.5；加入质子泵抑制剂PPI后，将pH值调整为2.9；饱腹状态下，胃内pH值为4.9；加入质子泵抑制剂PPI后，pH值调整为5；以使得预测曲线跟临床试验数据更加吻合。 食物效应模型的考虑：结合时间与pH依赖性胃排空生理学特征，当摄入固体食物之后，胃内pH值升高至4左右，胃幽门瓣关闭，胃内食物开始消化。在这期间，液体和直径小于1mm的悬浮小颗粒流入十二指肠；而较大的固体和粘性物质仍留在胃内与胃液进一步混匀。胃内食物完全排空时间为4-6h，在此期间，随着食物的逐步消化，胃内pH值开始下降。当pH值低于4时，胃幽门打开，食物进入小肠，开始后续的吸收等过程。采用PBPK考察食物效应对Pictilisib PK的影响，基于胃排空生理学特征，调整胃排空时间的胃内pH值和传输时间，从而可以更好地表征Pictilisib在体内溶出和吸收过程，具体的参数调整如下： 通过低剂量（40mg）PK模型，预测高剂量（340mg）的体内吸收情况，并阐明高剂量下药物存在吸收不完全的现象，也为临床上药物剂量的设定提供一定的指导意义；PBPK模型在该药物上的成功实施，并且可以采用该模型进行进一步的应用，为预测食物效应和PPI对弱碱性化合物的吸收影响提供一种新思路。 5 总结 本次研究采用GastroPlus模拟食物和质子泵抑制剂PPI对Pictilisib体内吸收的影响，通过模拟的手段，揭示食物效应的内在作用机制，并且模拟结果与临床实测数据吻合，也进一步增强设置临床给药方案的信心。 6 应用软件与模块 该案例应用的软件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模块有Base, PBPK, Optimization, ADMET Predictor。 参考文献 Lu T, Fraczkiewicz G, Salphati L, Budha N, Dalziel G, Smelick GS, Morrissey KM, Davis JD, Jin JY, Ware JA. Combining “Bottom-up” and “Top-down” Approaches to Assess the Impact of Food and Gastric pH on Pictilisib (GDC-0941) Pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017 Nov; 6 (11): 747-755. IF=6.544 Cite Score: 3.00 |
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