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记者｜徐徐 来源｜医学界内分泌频道 单纯性高尿酸血症，即无临床症状的高尿酸血症，需要进行药物治疗吗？这类临床干预，是治未病还是过度医疗？在临床上一直以来都存在争议。 在2018年中华医学会内分泌学年会（CSE）上，由李长贵教授和纪立农教授带领的两支青年医生队伍，展开了一场别开生面的辩论。小编整理了重点内容，分享给各位读者~ 正方观点： 单纯性高尿酸血症要进行临床干预 1. 患病人数明显升高、患病人群年轻化 正方认为，血尿酸水平大于420μmol/L时为高尿酸血症，没有痛风发作的高尿酸血症则被称为单纯性高尿酸血症。 那么，没有痛风发作的高尿酸血症就不需要干预了吗？答案是否定的！ 首先，来看下高尿酸血症的流行病学。有Meta分析的数据显示，目前我国高尿酸血症的人群已达1.8亿，高尿酸血症的患病率已经高达13.3%。此外，高尿酸血症的患病人群明显年轻化，1980~2000年，男女患病年龄分别提前了15岁和10岁。 2. 高尿酸血症的四大主要危害 实际上，痛风只是高尿酸血症危害的冰山一角。无痛风的高尿酸血症虽然没有临床表现，但是已经开始损害多个靶器官如肾脏、心脏、血管壁、胰岛细胞等，已经对人体造成了巨大的危害。 关节病变：血尿酸沉积在关节，可以引起痛风性的关节炎。关节炎的反复发作可以引起关节的变形、畸形以及功能受损。有研究发现，无症状的高尿酸血症患者已经存在尿酸盐的沉积。一位血尿酸水平469μmol/L、从未有痛风发作的患者，在他的双足可以发现多处尿酸盐的沉积。 肾脏病变：血尿酸沉积在肾脏，会引起尿酸性肾病、尿酸结石，最终导致慢性肾病、尿毒症。13项研究进行系统回顾和Meta分析发现，血尿酸水平每升高1mg/dL，新发慢性肾病的风险增加6%。《柳叶刀》发表的中国横断面研究也表明，高尿酸血症是慢性肾脏疾病的重要危险因素（OR=9.3）。 血管病变：血尿酸沉积血管壁，引起动脉粥样硬化，导致慢性心脏病、高血压、脑卒中。日本一项研究，对5万余例无症状高尿酸血症的患者进行了随访5年的研究，发现高尿酸血症患者的高血压风险增加1.7倍，血脂异常风险增加1.6倍，慢性肾脏疾病风险增加1.9倍，肥胖风险增加3.1倍。高尿酸血症还会增加心衰、心血管死亡率和全因死亡率的发生风险。同时，还会增加脑卒中的发病率和死亡率。 胰腺病变：血尿酸沉积还会导致葡萄糖利用低下、促炎反应，从而损伤胰岛细胞，降低机体对胰岛素的敏感性，最终引起糖尿病、代谢综合征。 所以，对于高尿酸血症，正方提倡应及早发现并尽早进行降尿酸治疗。 3. 降尿酸治疗的临床获益 曾几何时，危害居民健康的“三大高手”——高血压、高血脂、高血糖，如今已经演变成为“四大恶人”，高尿酸血症也俨然上榜。 众所周知，80%的血尿酸是体内生成的，只有20%来自于饮食，因此即便很严格地控制饮食，也只能降低70~90μmol/L的水平。这意味着，饮食干预对尿酸过高的患者作用有限。而且，过度控制饮食，对健康是有害的。 因此，正方认为，控制高尿酸血症，药物干预治疗是必不可少的。 经研究表明，降尿酸治疗获益体现在以下几个方面： 可以降低单纯性高尿酸血症患者的血压； 降低缺血性脑卒中的发病率； 明显延缓慢性肾脏疾病的进展； 改善2型糖尿病合并高尿酸血症患者的肾功能； 改善慢性心衰患者的预后，降低其再住院率； 降低全因死亡率。 2002年，日本痛风尿酸代谢协会率先提出，单纯性高尿酸血症应根据心血管危险因素或者并存的心血管疾病进行分层治疗。此后，多个专家共识提出类似意见。 《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》中提到，对于无症状的高尿酸血症，如果合并心血管危险因素或者心血管疾病，血清尿酸值＞8mg/dL时，应给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的患者，血清尿酸值＞9mg/dL时，应给予药物治疗。 图2 无症状高尿酸血症合并心血管疾病治疗流程图
反方观点： 单纯性高尿酸血症不需要进行临床干预 1. 有症状高尿酸血症需要进行治疗 反方认为，目前没有国际公认的无症状高尿酸血症的定义。通常的定义是指，血尿酸水平升高但没有与尿酸沉积相关的疾病发生，同时可以伴有高血压、糖尿病、血脂紊乱、冠心病等。 目前，已经有大量的循证医学证据证实，高尿酸是痛风、尿酸性肾病的病因，在发生了痛风、尿酸性肾病的患者中，降低尿酸可以减少其复发和进展的风险。大量二级预防研究也证实，在这类患者中降低尿酸具有显著的临床获益。 因此，反方同意，有症状的高尿酸血症是需要进行临床干预。 2. 因果关系证据在哪里？ 那么，无症状的高尿酸血症是否需要进行临床干预呢？我们需要回答两个问题：一是，糖尿病及心血管疾病高危人群通过干预高尿酸血症能否降低这些疾病发生的风险；二是，无症状高尿酸血症人群通过干预高尿酸血症预防痛风、尿酸性肾病的效益如何？ 而要回答这两个问题，我们必须证实高尿酸血症和糖尿病或心血管疾病之间存在因果关系，并且在无症状性高尿酸血症人群中找到通过干预高尿酸血症预防痛风、尿酸性肾病的证据。 在此之前，先要认清因果关系和相关关系的区别。如要建立因果关系，必须要满足循证医学之父Hill建立的循证证据因果关系链条中的全部步骤，分别是：
只要有一项不满足，只能说明两者存在相关关系，而非因果关系。 用高血糖和微血管病病变进行举例。 在糖尿病患者中，通过流行病学研究，我们可能看到高血糖和微血管病发生风险并存。而要证明两者之间的因果关系，必须要经过前瞻性随机分组对照试验来获得。 而具有里程碑意义的DCCT和UKPDS研究正是这一类的研究，通过这样经典的临床研究证实，降低血糖水平可以降低微血管并发症发生风险。因此，高血糖是微血管并发症的病因，控制高血糖可以改善临床结局，两者之间存在因果关系。 注：DCCT研究证实，胰岛素强化治疗组与胰岛素常规治疗组对比，1型糖尿病患者微血管并发症明显下降；UKPDS研究证实，在2型糖尿病患者中，改善血糖控制的强化干预治疗能够降低相关并发症的发生风险。 那么，无症状高尿酸血症和糖尿病、心脑血管疾病之间是否建立了这样的因果关系呢？ 遗憾的是，目前无症状高尿酸血症与糖尿病、心脑血管疾病之间的循证证据仅仅满足了因果关系链条中的前5个步骤，最后一个最重要的步骤仍是空白。也就是说，我们目前尚缺乏前瞻性随机分组对照试验来验证，干预无症状性高尿酸血症可以获得临床收益。 这意味着，我们不能建立无症状性高尿酸血症与疾病之间的因果关系。 至于另一个问题，即干预高尿酸血症是否能预防痛风、尿酸性肾病，目前也没有一级预防的研究证据。 综上，当前尚无法证明高尿酸血症和糖尿病、心脑血管疾病之间的因果关系，也无法证明降尿酸是否能得到痛风、尿酸性肾病的预防获益。 3. 过度干预有哪些危害？ 通过流行病学研究，我们可以看到，中国高尿酸血症的患病率大于10%。在这样庞大的人群中如果过度干预，可能会造成巨大的资源浪费。另外，药物的副作用也不可忽略。 早在2013年，中国食品药物监督管理局（CFDA）就在其网站表示，要关注别嘌呤醇引起重症药疹的问题，同时也要警惕苯溴马隆的肝损害风险。 图3 CFDA发布警告 2017年11月，美国食品药物监督管理局（FDA）也在其网站上发布公告，提示要关注非布司他引起心血管死亡及全因死亡风险上升的问题。 可见，这种无循证医学证据的过度干预，可能给患者带来一定危害。
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