无症状高尿酸血症，到底治不治、如何治？

随着生活水平的升高，高尿酸血症（HUA）的患者在临床上越来越常见。当血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。

在 4 月 20 日世界痛风日来临之际，丁香园联合华西医院内分泌代谢科开展系列活动，旨在提高中国基层高尿酸血症与痛风诊疗水平。

在本期专访中，丁香园内分泌时间特邀四川大学华西医院童南伟教授针对「无症状高尿酸血症患者是否需要使用降尿酸药物？」 相关问题进行解答，采访内容整理如下，以飨读者。

Q1

什么是无症状高尿酸血症？有无危害？

童南伟教授：高尿酸血症最常见也是最多见的表现是没有症状，称之为无症状性高尿酸血症。针对高尿酸血症的临床专家共识或指南在不断更新，但由于相关循证医学证据未取得太大的突破，因此针对无症状高尿酸血症的定义和管理一直充满争议。

2020 年 1 月，糖尿病与内分泌综合学会（IDEA）在 Diabetes Metab Syndrom Clin Res Rew 杂志发布了无症状高尿酸血症的管理共识，该共识主要针对无症状高尿酸血症的定义、检查以及治疗的相关内容提出指导建议，可以为临床医务工作者对于这类疾病的诊疗决策提供重要依据。

那么什么是无症状高尿酸血症？

从理论上来讲，血尿酸浓度升高，超过正常值范围上限，没有尿酸盐晶体沉积的症状或体征，被称之为无症状高尿酸血症。

首先，这里涉及到一个问题，尿酸水平达到什么程度称为高尿酸血症？目前学界还没有真正统一的临界切点。但整体来讲，多数指南认为血尿酸 > 7 mg/dL（420 μmol/L）为高尿酸血症标准。

有许多因素会影响血尿酸水平，关于血尿酸的检测，我认为有以下注意事项：

第一，在自然状态下进行检测（这里指能够代表一般情况下的自然状态包括饮食）。

因为每个人的饮食习惯，生活习惯是不同的，在检测近期刻意避免某种食物的摄入不能代表患者真正的一般情况，因此建议患者在正常饮食状态和正常生活状态下抽取空腹血进行检测。

第二，一般要求非同日两次空腹血尿酸水平都达到诊断标准，方可确诊。

我称之为 2 : 0 或者 3 : 2 原则，也就是说，需要两次空腹血尿酸水平都达到诊断标准，或是如果前两次空腹血尿酸水平只有一次达到诊断标准，则需加测一次，三次中有两次达到诊断标准，方可确诊；三次中有两次都未达到诊断标准，则不能确诊，需继续观察。

其次，关于「无症状」的定义。

从字面意思来看，血尿酸高到一定的水平，但没有高尿酸血症引起的相应的临床表现，就称为无症状。

但如果严格审视这个定义，还是存在问题的。比如，患者 10 年之前出现一次痛风发作，尿酸升高，但此后再没有症状出现，这是否为无症状高尿酸血症？其实诸如这样的问题是很难回答的。所以我们今天在此讨论的是从来没有高尿酸血症的症状、体征的临床表现出现的情况。

那么无症状高尿酸血症对身体有没有伤害？

我认为无症状性高尿酸血症强调的是没有症状，并不代表对身体没有伤害。

第一，虽然没有出现症状、体征，但使用影像学方法检查可能会发现患者有尿酸盐结晶沉积，这些患者未来是否会进展为临床痛风等情况呢？

第二，没有高尿酸血症引起的相应的临床表现并不代表不会有其他的问题出现，其中最大的问题是伴发代谢综合征。无症状高尿酸血症与肾脏损伤、心血管疾病高发、心衰死亡率增加、甚至某些肿瘤高发都有密切关系。

因此，综合来看，无症状性高尿酸血症虽无症状，但不代表身体没有受到危害，可能只是还没有发现，更不能说明没有高尿酸相关的其他疾病或者风险。值得注意的是，血尿酸水平升高本身带来的主要危害有：

① 痛风；② 痛风石形成（可出现于人体任何部位，如肾脏、心脏瓣膜等）；③ 尿酸性肾病（包括高尿酸相关性慢性肾病、高尿酸相关性急性肾损伤）等。

Q2

无症状高尿酸血症是否需要药物治疗？哪些患者需要治疗？

童南伟教授：我这里主要就药物治疗这部分分享一些我的看法。

无症状高尿酸血症是否需要药物治疗呢？答案是不一定，根据患者的情况来决定。比如，如果患者虽然没有症状出现，但影像学检查发现了关节或某些软组织出现尿酸盐的沉积，那么远期来看一定会发生痛风，此时应当果断采取治疗措施。

目前，考虑到临床实际情况，对于已确诊为无症状高尿酸血症的患者，国内外临床医生主要以尿酸的水平及合并症来判断是否进行药物治疗。

非药物治疗：首先，所有无症状高尿酸血症患者都需要进行饮食和运动干预，同时长期坚持这些非药物治疗措施。这里有两点值得注意，一是建议多饮水，不要使身体经常性处于脱水状态；二是肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围，但不要减重过快。

药物治疗：当出现下列情况时起始降尿酸药物治疗：（1）血尿酸水平 ≥ 9 mg/dL（540 μmol/L）；（2）或血尿酸水平 ≥ 7 mg/dL（420 μmol/L），且有下列合并症之一：高血压、糖尿病、肾结石、慢性肾脏病等。

那么，血尿酸的水平降到什么目标比较合适呢？

控制患者痛风发作建议血尿酸控制在 < 540 μmol/Ｌ。阻止患者肾结石进展加重或预防肾结石发生建议血尿酸控制在 360 ~ 400 μmol/Ｌ以下。已伴发慢性肾脏病的患者建议血尿酸控制在＜360μmol/Ｌ，但不建议将血尿酸长期控制在 < 180 μmol/Ｌ。

Q3

临床上，针对这样的患者，我们如何治疗？

童南伟教授：

第一，对于单纯性高尿酸血症，不合并心血管疾病和慢性肾脏病的患者：

别嘌醇：

首选药物，其主要作用机制为抑制尿酸合成，由于别嘌醇容易出现过敏反应，且已证实 HLA-B*5801 基因与别嘌醇超敏反应存在明显相关性，故使用前应筛查 HLA-B*5801 基因， 对于 HLA-B*5801 阳性患者均不推荐使用，阳性者选择其他降尿酸药物，以避免超敏反应综合征风险。

苯溴马隆：

主要作用机制为促进尿酸排泄。在上市后逐渐有与之相关的严重肝毒性报告，陆续在一些国家下市。但我国食品药品监督管理局组织开展了苯溴马隆的风险效益评估后，认为在我国苯溴马隆的使用获益仍大于风险，因此建议从低剂量开始，定期进行肝功能检查，避免同其他具有肝毒性的药物合用。

非布司他：该药物主要放在第二种情况下详细阐述。

第二，对于高尿酸血症合并慢性肾脏病，但不合并心血管疾病的患者：

非布司他：

合并慢性肾脏病患者建议优先使用非布司他。因非布司他可能会增加心血管不良事件（证据有分歧，但是说明书没有修改），因此合并心血管疾病患者慎用或者不用。患者使用时需定期检测肝功能。重度肝功能不全患者应谨慎使用。

别嘌醇：

根据慢性肾脏病分期不同调整用药剂量，肾小球滤过率越低，用药剂量越小，可根据情况调整剂量至 25 mg/d，或 50 mg/d，或 100 mg/d。尿毒症期患者禁用。

第三，对于高尿酸血症合并心血管疾病的患者：

这种情况的治疗选择存在意见分歧，我个人认为在国内的大环境下，治疗选择要看指南，认真看说明书，不建议超说明书。

由于现实情况目前我国各地和各级医疗机构水平差异较大，HLA-B*5801 基因检测尚没有全面普及，因此存在部分医生盲目首选非布司他的情况。

但非常值得我们注意的是，一项多中心随机对照的合并心血管疾病的痛风患者使用非布司他和别嘌醇心血管安全性（CAREs）研究，共纳入 6190 例合并心血管疾病的痛风患者，结果发现，非布司他组心血管相关死亡风险及全因死亡风险均较别嘌醇组增加。非布司他的药物说明书也对心血管不良事件的发生做出了加框警告。

尽管目前尚缺乏非布司他在我国人群的心血管不良事件数据，但本着「患者的生命是第一位」的原则，针对合并心血管疾病的患者，不要随便去开非布司他的处方。

另外，关于要不要吃小苏打以碱化尿液的问题，关于该问题有人支持有人反对，有人认为相关的循证医学证据不足，但多数人认为尿液碱化可增加尿酸盐溶解度，促进尿酸排泄、降低泌尿系尿酸结石的发病风险。

Q4

临床对于是否需要用药存在一些分歧，如何看待出现分歧的原因？

童南伟教授：其实，在我刚刚讲到的临床问题中，一些问题的答案是比较清楚的，比如，血尿酸升高到什么水平容易发生痛风？合并慢性肾脏病的患者血尿酸要控制在什么水平？等等，这些都是有相对比较一致的意见的。

但如果反过来问，患者的尿酸升高到什么水平一定会造成慢性肾脏病？像这样因果关系的研究事实上是很少的，现在的研究多数是来自相关性证据。

什么叫相关性的证据呢？举个通俗易懂的例子，随着如今生活水平的提高，我们的肥胖在逐渐增加，但与此同时，我们的寿命也在逐渐延长。从相关性的角度来说，可能越胖，寿命越长。但这个相关性的推理正确吗？

所以出现分歧的主要原因，我认为是相关性研究的证据比较多，但因果关系的研究证据比较少。

另外，我们通常认为尿酸的升高，会造成肾脏损伤，这个是没有分歧的，但到底是不是会伤害到心血管呢？降尿酸到底会不会使心血管受益呢？这个问题又没有绝对肯定的结论了。

我们常常会发现，尿酸高的患者常合并代谢综合征，代谢综合征的患者又常有高尿酸，它们常是相互关联的，我们可以认为高尿酸血症一个 marker，这一点没有分歧，但也并不能肯定地说把尿酸降到安全水平就能够百分之百保护心血管。多数人认为两者的相关性是非常清楚的，但因果关系方面还很难下结论。

所以我们在临床上的治疗决策，包括我以上所讲的内容，我认为一定要基于真正的因果关系的证据，而不是基于队列研究，也不是基于人群的问卷调查的相关性证据。