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本周小编为大家挑选了6篇文献。第一篇讲述了差异miRNA支持动脉粥样硬化形成细胞外囊泡的双重有害和保护作用。第二篇是关于从Weibel-Palade小体内刺激释放管腔内囊泡。第三篇介绍了金外泌体选择性地靶向神经退行性和神经发育障碍中的脑病理学。第四篇研究了FLI1外显子环状RNA作为一种新的致癌驱动因子，可促进小细胞肺癌的肿瘤转移。第五篇是体内内源性外泌体的器官间通讯实时跟踪。第六篇是利用斑马鱼胚胎研究肿瘤细胞外囊泡在高时空分辨率下的命运 1、Differential miRNA Loading Underpins Dual Harmful and Protective Roles for Extracellular Vesicles in Atherogenesis 差异miRNA支持动脉粥样硬化形成细胞外囊泡的双重有害和保护作用 《Circulation Research》IF=15.211  摘要：本文为一篇社论，主要讲述随着冠状动脉疾病（CAD）患者的血浆微囊泡水平增加并预测未来的心血管事件，已经出现了大量证据表明他们参与了心血管疾病。循环EV相关的miR已成为生物标志物发现的焦点。EV脂质双层保护miR免受细胞外核糖核酸酶降解并显着增加其血浆半衰期。 实际上，多个EV包装的miR（miR-126和miR-199a）的表达水平与具有稳定CAD的患者中较低的主要不良心血管事件风险相关，这意味着存在保护性EV表型。然而，到目前为止，尚不清楚动脉粥样硬化是否会引起EV的改变，以及这些改变是否与疾病进展在机理上相关。 PS：Liu等人的当前研究代表了我们理解循环EV miR在调节动脉粥样硬化条件下的内皮和血管SMC表型中所起作用的重要且实质性的进步，并鉴定了新的循环生物标志物。临床实用性仍有待确定；了解miR-92a-3p具有的预后/预测/诊断能力将是有趣的。通过研究组织包埋的EV的复杂亚群的起源和功能，可以更直接地获得病理生物学理解和治疗途径。 2、Stimulated release of intraluminal vesicles from Weibel-Palade bodies 从Weibel-Palade小体内刺激释放管腔内囊泡 《Blood》IF=15.132  摘要：Weibel-Palade体（WPBs）是分泌颗粒，含有von Willebrand因子和P-选择素，分别调节止血和炎症。在WPB的限制性膜中存在CD63 / LAMP3导致它们被分类为溶酶体相关的细胞器。许多溶酶体相关的细胞器包含富含CD63的腔内囊泡（ILV），其在细胞活化期间分泌到细胞外环境中以介导细胞间通讯。到目前为止，还没有WPB包含或发布ILV的报告。通过光学显微镜和活细胞成像，我们显示CD63富含WPB内的微域。细胞外抗体再循环研究表明，WPB微区中的CD63可以源自质膜。通过冷冻水合内皮细胞的冷冻电子断层扫描，我们将内部囊泡识别为WPB腔的新结构特征。通过活细胞荧光显微镜，我们直接观察到EGFP-CD63 ILV的胞吐释放为来自单个WPB的离散颗粒。WPB胞吐作用提供了在内皮细胞刺激期间释放ILV的新途径。 PS：Weibel-Palade小体（WPB）含有CD63阳性的腔内囊泡，这些囊泡在促分泌素诱发的胞吐作用过程中释放。完整玻璃化内皮细胞的冷冻电子显微镜显示腔内囊泡是WPB的新结构特征。文章证明了从细胞中特化的亚细胞结构中释放CD63阳性的囊泡。 3、Golden Exosomes Selectively Target Brain Pathologies in Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders 金外泌体选择性地靶向神经退行性和神经发育障碍中的脑病理学 《Nano Letters》IF=12.08  摘要：外泌体，由不同细胞类型分泌的纳米囊泡，使得能够在局部或远处位点进行细胞间通讯。尽管已经发现它们穿过血脑屏障，但它们在大脑内的迁移和归巢能力仍未被研究。我们最近开发了一种基于经典X射线计算机断层扫描（CT）的优越可视化能力，结合金纳米粒子作为标记剂，用于体外纵向和定量体内神经成像的方法。在这里，我们使用这种技术来追踪鼻腔管理的外泌体的迁移和归巢模式，这些外泌体源自不同脑病理的骨髓间充质干细胞（MSC-exo），包括中风，自闭症，帕金森病和阿尔茨海默病。我们发现MSC-exo在给药后96小时内在病理相关的小鼠模型脑中特异性靶向和积累，而在健康对照中，它们显示出扩散的迁移模式并且在24小时后清除。病理性脑中的神经炎症信号与MSC-exo积累高度相关，表明归巢机制是炎症驱动的。此外，在病理区域中，MSC-exo被神经元细胞选择性摄取，而不是神经胶质细胞。总之，这些发现可以显着促进外泌体在各种脑病理中用于治疗和靶向药物递送的应用。 PS：本实验的基于纳米粒子的成像技术可实现无创，纵向神经成像和跟踪大脑中的外泌体分布。数据表明MSC-exo对神经病理学的特定区域，特别是神经元具有显着的迁移和归巢能力，并且炎症在这些归巢机制中起作用。未来的研究将检查MSC-exo的治疗效果，无论是否有额外的药物囊泡。我们的研究结果表明，MSC-exo的体内神经成像可用于诊断神经元缺陷并进一步促进靶向药物递送。因此，MSC-exo在各种病理学中的特定迁移和归巢能力的揭示可以为它们作为多功能治疗剂使用铺平道路。 4、FLI1 Exonic Circular RNAs as a Novel Oncogenic Driver to Promote Tumor Metastasis in Small Cell Lung Cancer FLI1外显子环状RNA作为一种新的致癌驱动因子，可促进小细胞肺癌的肿瘤转移 《Clinical Cancer Research》IF=10.199   摘要：目的：异常上调的Friend白血病病毒整合1（FLI1）与小细胞肺癌（SCLC）的恶性表型密切相关。值得注意的是，靶向FLI1编码区的Cas9 gRNA的CRISPR基因敲除和靶向FLI1 mRNA 的3'区域的shRNA的转录后敲低在SCLC细胞中产生了明显的抗转移作用。本研究试图检测FLI1外显子环状RNA（FECR）是否作为决定SCLC转移表型的新的恶性驱动因子起作用。实验设计：在56个原发性SCLC组织和50个非小细胞肺癌（NSCLC）组织中检查FECR的临床相关性。通过在SCLC患者的纵向队列中测量血清外泌体FECR来检查FECR的预后价值。在SCLC细胞系和动物异种移植研究中研究了FECR的致癌活性。最后，我们探索了这些非编码RNA作为恶性驱动因子的分子机制。结果： CRISPR Cas9敲除和FLI1 shRNA敲低的治疗比较确定FECR是SCLC中新的非典型恶性驱动因子。使用RNA FISH和定量PCR，我们发现FECR1（外显子4-2-3）和FECR2（外显子5-2-3-4）在SCLC组织中异常上调（P <0.0001），并且与淋巴结呈正相关。转移（P <0.01）。值得注意的是，血清外泌体FECR1与不良生存率（P = 0.038）和临床对化疗的反应相关。FECR的沉默显着抑制两种高度侵袭性SCLC细胞系中的迁移并减少体内肿瘤转移。在机理上，我们发现FECR螯合并随后使肿瘤抑制因子miR584-3p失活，导致含有Rho相关卷曲蛋白激酶1基因（ROCK1）的活化。结论：本研究将FLI1外显子环状RNA 鉴定为一种新的致癌驱动因子，通过miR584-ROCK1途径促进肿瘤转移。重要的是，血清外泌体FECR1可作为跟踪SCLC疾病进展的有希望的生物标志物。 PS：FLI1编码包含ETS DNA结合域的Friend白血病整合1转录因子。在第22号染色体上，FLI1可以与Ewing肉瘤基因进行T（11；22）（q24；q12）易位，从而产生一个融合基因，该基因存在于大多数Ewing肉瘤病例中。一个急性淋巴母细胞白血病相关的T（4；11）（q21；q23）易位涉及这个基因也被确认。 5、Live Tracking of Inter-organ Communication by Endogenous Exosomes In Vivo 体内内源性外泌体的器官间通讯实时跟踪 《Developmental Cell》IF=9.616  摘要：大多数细胞释放细胞外囊泡（EV），但由于缺乏适当的模型生物，提供其生理相关性的证据仍然具有挑战性。在这里，我们开发了一种体内模型，通过在斑马鱼胚胎中表达CD63-pHluorin来研究EV功能。成像方法和蛋白质组学分析的结合使我们能够研究个体内源性EV的生物发生，组成，转移，摄取和命运。我们确定了具有外泌体特征的EV亚群，以蛋白质依赖性方式从卵黄合胞体层释放到血液循环中。这些外泌体通过以清道夫受体和发动蛋白依赖性方式巡回尾静脉丛（CVP）中的巨噬细胞和内皮细胞而被捕获，内吞和降解。对外泌体生物发生的干扰影响CVP生长，表明在营养支持中的作用。总而言之，我们的工作代表了一种用于研究体内内源性EV功能的系统，具有高时空准确性，展示了外泌体的功能性器官间通信。 PS：循环EV如何在远处靶向特定细胞类型仍有待解决，主要是因为此步骤之前无法可视化，但此处呈现的体内模型为在生理和病理条件下揭示此类机制铺平了新的途径。斑马鱼与人类之间的遗传和结构同源性开辟了新的视角，以验证生物体复杂结构中外泌体介导的细胞间通讯，特别是器官间通讯及其跨越生物屏障的能力。与外泌体相关的表达斑马鱼胚胎的荧光蛋白（例如，CD63-pHluorin）是研究体内内源性EV以揭示EV生理学中的基本方面并评估其临床应用的相关模型。总之，本实验展示了可能在模型生物中研究的各种问题，以验证迄今为止对EV的生物学和功能的大量体外研究。 6、Studying the Fate of Tumor Extracellular Vesicles at High Spatiotemporal Resolution Using the Zebrafish Embryo 利用斑马鱼胚胎研究肿瘤细胞外囊泡在高时空分辨率下的命运 《Developmental Cell》IF=9.616  摘要：肿瘤细胞外囊泡(EVs)介导肿瘤与基质细胞之间的通讯，主要是为了促进肿瘤的进展。值得注意的是，肿瘤EVs在血液中传播，到达遥远的器官，并在局部改变微环境。然而，在活体中可视化这些事件仍然面临重大障碍。在此，我们描述一种在活体中追踪循环肿瘤EVs的方法:我们将化学和基因编码的探针与斑马鱼胚胎结合作为动物模型。我们首先描述肿瘤EVs的血流动力学行为并记录其血管内阻滞。我们发现循环肿瘤EVs被内皮细胞和巡逻的巨噬细胞迅速吸收，然后储存在降解室中。最后，我们证明肿瘤EVs激活巨噬细胞并促进转移生长。综上所述，我们的研究证明了斑马鱼胚胎追踪肿瘤EVs并解剖其在体内转移龛形成中的作用的有效性和前景。 PS：目前大量的研究集中于体外培养的细胞产生外泌体再回输进入实验动物体内并观察其作用。Thery在两年前就提出应该开展一定的实验来验证内源性外泌体的行为和作用。肿瘤来源的外泌体对肿瘤促进作用相关报道十分常见，但是目前并没有实时追踪这一促进过程发生机制的相关报道，这主要限制在于研究技术手段的缺乏。这篇文章是基于斑马鱼开发了相关实时在体研究技术。 EVs-Exosomes由苏大，浙大, 法国居里研究所数位博士、博后及教授创建。 |
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