专题笔谈│儿童嗜酸性粒细胞性食管炎

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专题笔谈│儿童嗜酸性粒细胞性食管炎

李东丹，徐樨巍

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（10）：739-743

摘要

嗜酸性粒细胞性食管炎是一种相对少见的慢性免疫介导的食管疾病，常与过敏性疾病相关，目前病因和病理生理学机制尚不十分明确。临床表现为食管功能障碍，不同年龄症状不尽相同。组织病理学为诊断必需条件，但也需考虑临床表现和质子泵抑制剂反应等。治疗基础是饮食疗法和（或）药物治疗，饮食疗法是儿童一线治疗，可使疾病有效缓解；药物疗法中吞咽氟替卡松或布地奈德局部激素治疗效果显著，然而，目前缺乏长期安全性和有效性数据。对于食管狭窄患儿，必要时需内镜下治疗。而其他治疗药物，如生物制剂、免疫制剂等，须进一步深入研究。

关键词

嗜酸性粒细胞性食管炎；儿童；诊断；治疗

作者单位：首都医科大学附属北京儿童医院消化科  首都医科大学消化病学系  国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京  100045
通讯作者：徐樨巍，电子信箱：[e-mail]

嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）是一种由免疫介导的以嗜酸性粒细胞（EOS）浸润为主要特征的慢性食管炎症。常由于食入含有致敏原的食物所致，临床可表现为吞咽困难、食物嵌顿及胸痛等，内镜下可有食管环、食管纵向裂隙、食管白斑及狭窄等表现，组织病理学可见食管壁内大量EOS浸润。EOE作为一种慢性疾病，常易反复，控制不佳则可进展，严重影响患儿生活质量。儿童EOE需要长期治疗，治疗的理想目标是症状缓解及内镜、组织病理恢复正常。本文对EOE流行病学、临床表现、诊断和治疗等方面进行逐一阐述。

1    流行病学

EOE是一种全球性疾病， 北美洲和南美洲、 西欧和东欧以及澳大利亚地区报道较多， 亚洲和中东地区报道较少。EOE可影响任何年龄患者，儿童和50岁以下成人常见，男性更多见［1］。Noel等［2］报道了2000—2003年俄亥俄州儿童EOE年均发病率为1/10 000，2003年底则为4/10 000，van Rhijn等［3］报道，荷兰儿童EOE诊断率从1996年的0.01/100 000增加到2010年的1.31/100 000。由于从2000年起对EOE的认识程度越来越高，不同研究结果偏差较大，而儿童EOE发病率是否为上升趋势，目前尚不十分清楚［4］。

2    发病机制

EOE发病机制比较复杂，目前尚未完全阐明，其发生及发展被认为涉及遗传、免疫和环境等因素，有可能是多因素共同作用的结果。EOE发病具有家族聚集性，患者兄弟姐妹发病率比一般人高40倍，异卵双胞胎中EOE发生率为21%，同卵双生子可高达41%，这表明患病风险取决于遗传和共同环境暴露［5］。EOE在患有食物过敏、鼻炎、哮喘或特应性皮炎的患者中更普遍，因此认为，EOE是由食物和（或）环境过敏原所引起的Th2细胞介导的免疫应答，涉及白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13，其中IL-5可诱导EOS分化和成熟，IL-5和IL-13刺激食管上皮细胞产生EOS趋化因子（eotaxin）-3，将EOS募集入食管，活化的EOS释放促进局部炎症和组织损伤的多种因子［1］。食物嵌顿和吞咽困难是EOE患者的主要症状，这些是食管黏膜重塑和纤维化的直接后果。EOS合成和释放的蛋白质和介质包括碱性蛋白（MBP）、EOS阳离子蛋白（ECP）、EOS过氧化物酶（EPO）、EOS神经毒素、转化生长因子（TGF）-β、IL-13和血小板活化因子（PAF），这些介质在组织损伤和重塑中起关键作用［5］。目前研究已知的EOE患病风险相关基因包括eotaxin-3及丝胶蛋白基因单核苷酸多态性（SNP）、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、编码钙蛋白酶亚家族蛋白水解系统的CAPN14基因等［6］。

3    临床表现

EOE临床表现复杂多样，儿童症状常随年龄而异，婴儿和幼儿症状多为非特异性，表现为呕吐、喂养困难及发育迟缓等，儿童可出现反流样症状，如反酸、呃逆等，其次可有呕吐、腹痛，青少年可出现吞咽困难和食物嵌塞。这种不同年龄临床表现的差异，一方面与儿童表达症状能力有关，另一方面与随着时间推移，疾病从炎症转变为纤维化有关。在特殊情况下，慢性和复发性咳嗽可能是儿童EOE的症状［7］。EOE常与过敏相关，尤其是在儿童中，约75%的患儿同时伴过敏性疾病，如食物过敏、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等［8］。EOE患儿症状频率和严重程度在不同个体间差异很大，既可表现频繁且严重，也可间歇出现且程度轻，这种情况很可能导致疾病未被诊断或诊断延迟。目前国外筛查症状评分工具包括小儿EOS性肠炎活动指数（PEDEEC）、EOE症状评分（PEESS）和吞咽困难症状问卷调查表（DSQ）等［9］。特别需要注意的是，部分患儿可能表现为行为改变，如拒绝吃曾导致其吞咽困难的食物，有意或无意吃易于吞咽的食物，倾向于缓慢饮食、饮水，儿童会采用应对机制来克服疾病相关症状，导致临床低估疾病的活动。儿童期或青春期未能早期诊断和治疗则可能导致并发症，如食管狭窄、继发性胃食管反流病（GERD）、感染和食管穿孔，但并不发生癌变［10］。

4    实验室检查

包括： 外周血EOS计数、 血清EOS阳离子蛋白（ECP）和 IgE水平， 以及食物特异性过敏原IgE检测等， IgE＞0.35 kU/L， ECP＞15 mg/L为异常。以往研究表明EOE的生物标记物如EOS颗粒、 肥大细胞或细胞因子染色切片检查可特异性识别EOE。最近一项研究证实，主要的基础蛋白质、 eotaxin-3和肥大细胞类胰蛋白酶水平可用于区分EOE与胃食管GERD患者。血液和粪便生物标记物已被研究， 但是至今尚未得到证实［1］。

5    内镜及组织病理学表现

内镜检查是目前诊断EOE最主要手段之一。镜下可表现为：（1）食管表面白色渗出物附着，呈点状、颗粒状或隆起于黏膜表面；（2）纵向为主的线形沟样改变；（3）食管环形结构形成；（4）严重情况下出现食管狭窄或微小“绉纸”食管壁。食管表面白色渗出物通常由嗜酸性小脓肿所分泌，直径1～2 mm，线形沟样改变可能是由于食管组织水肿所致，环形结构可能与黏膜下层纤维化相关。EOE 患儿食管狭窄呈锥形且累及范围广，在钡剂造影下十分明显［11］，而内镜下表现特异性并不强。少部分EOE患儿食管黏膜可无异常，但内镜表现正常或糜烂时也可能存在组织学异常。因此，内镜不能单独用于EOE的诊断，对疑为EOE的患儿必要时可多次重复内镜检查，更重要的是行食管活检组织病理学检查，降低漏诊率。最近，一项内镜评分系统（EFERFS）对 EOE 征象（水肿、食管环、渗出、裂隙以及狭窄）进行了标准化评分［12］。

儿童EOE组织病理学改变可与成人相同，即食管上皮可见明显的EOS浸润，≥15个/HP则考虑诊断EOE。其他组织病理学表现还可以为EOS脱颗粒、EOS微脓肿、固有层乳头延长、基底层增生伴随水肿、细胞间隙增宽或海绵状血管扩张、上皮下组织固有层纤维化等，但这些并非EOE的典型病理学特征，单独这些组织病理学表现不能用于诊断EOE［8］。由于内镜下活组织取材为食管上皮，很少获得比固有层更深的组织，因此，EOE大部分组织学表征仅限于黏膜。根据Gonsalves等［13］报道，1份活检标本敏感度仅为55%，而5份活检则增加至100%，为了最大限度提高诊断灵敏度，建议从近端和远端食管至少进行2～4个活组织检查。

6    诊断与鉴别诊断

6.1　诊断　儿童EOE诊断需结合临床、内镜、病理组织学特征和实验室检查综合进行，根据美国2013年胃肠病学会（ACG）关于 EOE 指南推荐，诊断EOE 需要具备以下条件：（1）有食管功能障碍的相关症状；（2）食管活检显示以EOS为主的炎症，EOS计数≥15个/HP；（3）黏膜EOS增多仅存在于食管，且在质子泵抑制剂（PPI）治疗后仍持续存在；（4）排除食管EOS增多的其他原因［14］。少数EOE患儿有很强的EOE相关临床表现以及其他组织学特征的EOS炎症，但EOS计数＜15个/HP，因此，EOE诊断需综合评估［15］。
6.2　鉴别诊断　正常食管黏膜中几乎无EOS浸润，临床需对所有引起食管黏膜EOS炎症的疾病进行鉴别，如GERD、PPI反应性EOS增多症（PPI-REE）、慢性食管炎、结核感染、食物过敏症、寄生虫感染、特发性EOS增多症、真菌感染、炎症性肠病（IBD）、贲门失弛缓症、移植物抗宿主病、恶性肿瘤、血管炎、硬皮病、药物损害等，尤其注意与GERD以及PPI-REE的鉴别。EOE和GERD有许多类似症状，儿童基于临床症状进行区分十分困难。在某些情况下，这两种疾病可能共存，如果EOE导致食管清除生理性反流能力受损，则可能出现GERD，而反流导致渗漏的上皮屏障通过抗原诱导过敏反应，GERD也可能引起EOE，因此，GERD的存在不排除EOE诊断，这就使得EOE和GERD之间难以区分。Mulder等［16］提出了一种临床和内镜特征的评分系统，以区分EOE与GERD的差异，但仅适用于年龄较大的儿童和青少年。有研究提出通过免疫组织化学染色上皮内肥大细胞和携带IgE细胞来鉴别EOE和GERD。 此外，最近的一项研究报道可以测定食管腔内分泌物中EOS衍生蛋白来区分儿童EOE与GERD［4］。疑似存在EOE的患儿（基于症状、相关内镜表现，以及食管活检标本中EOS≥15个/HP）接受PPI治疗后EOS＜15个/HP，则考虑为PPI-REE。PPI-REE是否为 EOE 的一个亚型尚存在争议。当食管EOS增多的患儿存在另一种可能导致组织学变化的病症时，不宜进行EOE诊断，如IBD、乳糜泻患儿也可能有食管炎症，首先应对原发病因进行治疗，并监测食管炎症，如果食管EOS增多在原发性疾病受到控制后仍持续存在，则可被诊断同时存在EOE。 EOE还与结缔组织疾病有关，因此可能存在共同的致病机制，而EOE也可能发生在具有其他不相关疾病的儿童，如气管-食管瘘、唐氏综合征、Pfeiffer综合征、VATER综合征或CHARGE综合征等，为不同的病理生理学机制［1］。

7    治疗

EOE有3种主要的治疗方法，通常称为“3D方法”，即饮食、药物和扩张。治疗目标包括：症状改善、组织学缓解和改善生活质量。药物和饮食治疗主要是针对EOE的症状和炎症，但较少完全缓解，而扩张治疗用于食管重塑和纤维化并发症。对于儿童EOE的治疗建议消化内科、变态反应科、营养科以及外科多学科进行。
7.1　饮食疗法　EOE发病被认为与食物过敏相关，避免摄入致敏的食物，多数患儿可得到有效缓解。饮食疗法由于疗效佳、不良反应少被认为是儿童EOE治疗的一线疗法。包括3种不同的膳食方法。（1）要素饮食：为氨基酸配方，在缓解EOE临床症状和组织学异常方面成功率超过95%，若患儿得到缓解，其他食物可缓慢地重新引入，尽管要素饮食效果好，且不良反应少，但由于口感差、价格昂贵及一些患儿需要肠内喂养等缺点，在某种程度上严格氨基酸配方难以被家长及患儿接受。（2）回避饮食：目前认为EOE与IgE和非IgE介导的食物过敏反应有关，根据针刺试验（IgE介导）和斑贴试验（非IgE介导）检测过敏原结果进行饮食回避治疗，有效率为55%～70%，这种饮食回避消除了特定食物，增强了患儿依从性。然而这两种特应性试验不被普遍接受为食物过敏的诊断，而EOE中特异性抗体除了IgE之外还包括IgG4［17］。（3）经验性饮食剔除疗法：是排除最易过敏的食物，如牛奶、大豆、小麦、鸡蛋、花生、树木坚果和鱼或贝类。该方法在儿童和成人有效率几乎达到了70%。总之，饮食中消除诱发症状的食物可使患儿在非药物治疗情况下得到长期缓解，且可以改善食管纤维化和重塑，但是这些饮食疗法，特别是要素饮食的高成本、依从性不佳以及需要多次内镜检查，均为其主要缺点。
7.2　药物疗法
7.2.1　糖皮质激素　糖皮质激素可改善EOE的临床和组织学表现，并可通过减少炎性细胞来减少食管纤维化和食管重塑。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准糖皮质激素作为 EOE治疗药物，但局部激素治疗已经成为临床上主要治疗方法，特别是氟替卡松和布地奈德，吞咽治疗有良好的有效率。2～12周内临床症状缓解率和组织学异常改善率可达 53%～95%，且可减少长期治疗不良反应［11］。吞咽吸入剂型激素的主要不良反应为霉菌性食管炎（发生率为15%～20%）、疱疹性食管炎，但可减少口服激素所引起的全身不良反应。而全身性糖皮质激素，如泼尼松或甲泼尼龙，可迅速缓解食管EOS增多表现，改善临床症状，但在逐渐减量后，症状和食管EOS增多可迅速再现，且长期用药可出现激素不良反应，如生长迟缓、骨骼异常、精神紊乱、肾上腺抑制和血脂异常等，因此，仅暂时用于需要快速改善严重症状或生长迟缓的患儿，而不用于长期维持治疗。
7.2.2　质子泵抑制剂　目前建议对于食管EOS增多症的儿童进行PPI 8周的治疗后再次进行内镜检查，有助于排除PPI-REE以及GERD。亦有专家提出50%～60% EOE对PPI反应良好，建议将PPI作为一线治疗［18-19］。
7.2.3　白三烯受体拮抗剂和色甘酸钠　目前，白三烯受体拮抗剂治疗EOE效果并不明确。Attwood等［20］应用大剂量孟鲁司特治疗EOE，尽管能改善临床症状，但没有组织学改善的证据，且大部分患者在停药后可能复发。另一项研究表明，孟鲁司特维持治疗EOE在症状及组织学缓解方面均无效［21］。有研究应用色甘酸钠治疗EOE患者，结果显示无临床及组织学缓解。目前证据不支持其在EOE儿童中应用。
7.2.4　生物制剂　根据EOE发病机制制定的靶向治疗为较新的治疗方法，由于细胞因子在EOE发病机制中有重要作用，作为抗IL-5单克隆抗体美泊利单抗、雷曲珠单抗已在临床中使用，对饮食治疗和类固醇治疗无应答的EOE患儿，经生物制剂治疗后发现患儿EOS计数下降。奥马珠单抗是人源化抗IgE单克隆抗体，其结合IgE并因此阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，但对复发或局部皮质类固醇无效者疗效欠佳［1］。抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单抗如英夫利昔不能诱导EOS组织浸润的缓解及症状改善，目前不推荐用于治疗EOE［22］。
7.2.5　其他药物　包括免疫抑制剂、血管紧张素受体阻断剂等，治疗EOE的效果尚未得到认可，需要进一步研究。
7.3　内镜治疗　食管扩张术一般用于食管狭窄的EOE患儿，仅在药物或饮食治疗后才被考虑，扩张后虽然可改善 EOE 患儿症状，但不能阻止疾病进展，因此，推荐扩张后继续饮食治疗及局部应用激素等治疗。扩张治疗常需要进行多次，术后穿孔风险约为0.3%［11，23］。一项多中心研究中， 约50%的患儿在单次扩张后1年内无症状， 超过40%的患儿在2年内无症状，但扩张治疗后约75%的患儿出现中度或重度胸痛或不适，大部分可自限［24-25］。
7.4　维持治疗及难治性患儿的治疗　EOE常易复发，最近指南建议EOE缓解的患儿需继续维持治疗，特别是严重、迅速复发、食管狭窄或穿孔的患儿。对于饮食疗法有效的患儿继续维持规避饮食。局部类固醇是否应持续治疗是存在争议的，因缺乏长期用药研究数据，但有学者提出将激素剂量逐渐减少到使疾病缓解的最低剂量进行维持治疗。对于初始治疗无效的患儿，需重新评估，可选择扩大剔除饮食范围或考虑要素配方，增加局部类固醇剂量或应用全身性类固醇等治疗。约50%的一线治疗难以治愈的患儿最终对第二或三线药物有反应，但用药经验尚不成熟，故需进一步探索 EOE 更有效的治疗方案［1］。

综上所述，EOE为一种慢性复发性疾病，常需进行长期治疗。饮食和药物治疗是儿童主要的治疗方法，选用任一方法或二者联合，都应考虑到症状学、生活质量、儿童生长发育的相关问题，进行个体化治疗。治疗后应定期随访和反复评估治疗有效性和疾病严重程度，对于儿童内镜病理组织学检查是惟一可靠的评估方法。EOE患儿症状和组织病理缓解并不一致，目前对于EOE以症状完全缓解（临床治愈）、 食管EOS浸润消除（组织学治愈）、 内镜正常（内镜治愈）哪一项目作为治疗终点尚无定论， 但治疗的目标应是症状缓解和组织学改善。

参考文献 (略)

（2017-07-30收稿）