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嗜酸性食管炎（EoE）是一种局限于食管的免疫或抗原介导的疾病，以食管黏膜嗜酸细胞浸润为主要特点，与胃食管反流病（GERD）在临床症状和活检病理存在相同之处，且发病机制互相影响，二者有时不易鉴别。本文将从发病机制的相互交叉、临床症状、内镜表现、活检病理及治疗反应等方面来探讨二者之间的关系和异同。 嗜酸性食管炎是一种局限于食管的免疫或抗原介导的疾病，以食管功能障碍为主要症状，病理上以食管黏膜嗜酸细胞浸润为主要特点。在西方国家其发病率为10～15/10万人，且在成年人和儿童中均有逐渐增加的趋势与胃食管反流病（GERD)在临床症状和活检病理中存在相同之处，发病机制方面二者相互影响，有时不易鉴别。 本文将从发病机制的相互交叉、临床症状、内镜表现、活检病理以及治疗反应等方面来探讨二者之间的关系和异同，为临床诊断和治疗EoE提供理论依据。 1.1 EoE病因 接触过敏原和遗传因素对EoE患者的一级亲属有过敏性疾病，亚洲地区的研究发现超过50％的EoE患者合并过敏性疾病或过敏史，包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏和过敏性皮炎等。目前认为，花粉变应原、昆虫叮咬、气候、季节以及早期暴露于过敏原均可影响EoE患病率。在干旱 较冷地区EoE患病率更高，春夏季节高于秋冬季节，同时在剖宫产、早产、婴儿时期应用抗生素、B族链球菌感染、非母乳喂养等早期可能接触过敏原的人群中EoE患病率也更高。 1.2 食管微生态 最新的研究提示EoE患者食管微生态的改变可能是影响其发病重要因素之一。有研究发现，EoE患者食管的微生物菌群与非EoE对照组相比有显著不同，EoE患者变形菌门（奈瑟菌属和棒状杆菌属）的相对丰度更高，非EoE对照组奇异菌属和链球菌属相对丰度更高；同时发现饮食干预将不会引起患者EoE微生物菌群的总体改变，但是有时食物的再引入会增高颗粒链球菌属和弯曲菌属相对丰度。 1.3 EoE发病机制 推测为当过敏原被抗原呈递细胞识别后，激活免疫系统，刺激CD4+T细胞分会为辅助性T1细胞或者T2细胞，T1细胞分泌肿瘤坏死因子α和干扰素γ，T2细胞分泌白介素4。其中T2细胞分泌过多，是包括EoE在内的过敏性疾病的主要特性。 1.3 GERD发病机制 目前对GERD发病机制的认识也进入了新的阶段，认为炎症介质和免疫因素在发病过程中同样发挥了重要作用。 当胃或十二指肠内容物反流入食管后，一方面由于其机械破坏作用，产生食管黏膜上皮细胞紧密连接破坏，随之食管黏膜破坏，出现糜烂、溃疡等炎性表现；另一方面，反流的内容物刺激内皮细胞释放细胞因子和炎症介质，活化和趋化炎症细胞、肥大细胞、成纤维细胞及免疫细胞，进而产生连锁反应，进一步释放炎症介质和趋化因子，对食管动力产生影响。 在GERD发病过程中，IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等细胞因子和炎症介质释放增加，炎症细胞在食管聚集，与EoE在发病机制上存在相互影响和交叉的现象。 EoE常见的临床表现有吞咽困难、食物嵌顿、烧心、反流和腹痛，不典型症状包括胸痛、哮喘、鼻炎、声音嘶哑、鼻窦炎和睡眠呼吸障碍等，而GERD最常见症状为烧心、反流，其次为胸痛以及食管外症状，二者的临床表现存在部分的相同性。 吞咽困难是成年人EoE最常见的症状，在对以吞咽困难为症状的患者行内镜检查后发现EoE所占比例达15%，33%～54%的EoE吞咽困难患者发生食物团嵌顿，需要进行内镜下干预治疗。其次常见症状为胸痛。而GERD最常见症状为烧心、反流，其次为胸痛以及食管外症状。由于两者的临床症状方面存在相同表现，需要进一步进行内镜检查评估其内镜表现。 EoE的内镜表现可以为正常、狭窄、固定或一过性食管环、溃疡、糜烂，内镜通过食管时易出血（食管脆性增加），食管纵行沟壑样改变，食管白色渗出物等，但这些内镜表现并非EoE所特异，如糜烂、狭窄、食管环形成也是反流性食管炎的表现。 目前认为食管纵行沟壑样改变和“气管样”收缩环是EoE的特殊内镜表现，内镜检查时可发现食物团嵌顿于食管腔内。若内镜检查表现为正常、糜烂等，则无法与GERD进行区分，尚需进一步多点病理活检以期鉴别。 2013年美国胃肠病学会(ACG)关于EoE的指南中指出，诊断EoE需要在食管近端和远端共取活检2~4块，且需要每高倍视野嗜酸细胞计数≥15个，这一标准诊断EoE的敏感度为100％，特异度可达96%。 文献报道EoE病理改变除上皮层嗜酸细胞明显增加外，还可以表现为细胞外嗜酸细胞微脓肿，固有层乳头延长，基底细胞增生、水肿，细胞间隙增宽，中性粒细胞浸润，固有层嗜酸细胞浸润和固有层纤维化等。而这些病理表现在GERD 中均可出现，其中细胞外嗜酸细胞微脓肿和固有层纤维化在EoE中比 GERD中更为常见。而基底细胞层增生，乳头延长以及炎症细胞浸润对GERD诊断的敏感度和特异度均不高。 EoE与GERD在病理改变上具有相似之处，仅从单一的病理表现难以达到鉴别目的。研究认为在EoE发病过程中，当暴露于免疫原启动机体免疫反应后，食管上皮细胞释放eotaxin-3，进一步激活激活嗜酸细胞并释放细胞内颗粒主基底蛋白（MBP），eotaxin-3和MBP对EoE的诊断可能具有一定的价值。 过去认为PPI的作用是抑制胃酸分泌，患者如果对PPI治疗有效，则要考虑诊断为GERD。但近年来的研究发现，PPI不仅仅是抑制胃酸分泌，还能发挥抗炎作用。PPI具有抗氧化作用，可以抑制中性粒细胞的功能，减少内皮及上皮细胞细胞因子和黏附分子的产生，减少食管鳞状上皮细胞中IL-13和IL-4刺激eotaxin-3的产生，同时PPI可以修复损伤的食管上皮屏障。 在一部分存在典型EoE的症状和病理表现且无GERD证据的患者中，应用PPI后症状和组织学均有改善，此部分患者称为PPI反应性食管嗜酸细胞浸润。目前认为PPI-REE可能为EoE的一个亚型，且占到了EoE患者的1/3。 基于上述原因，对于PPI治疗有效的患者，临床上无法用PPI试验性治疗来区分EoE，GERD和PPI-REE。另一方面，EoE患者对PPI治疗部分有效，部分无效。而难治性GERD患者临床上对PPI治疗效果不尽人意，因此对于PPI治疗无效的患者，也无法判断其属于EoE还是GERD。 6.1 EoE诊断 根据美国2013年ACG关于EoE的指南推荐，诊断EoE需要结合患者的临床和病理表现，二者缺一不可。诊断EoE需要具备以下条件：①有食管功能障碍的症状；②食管活检显示以嗜酸粒细胞为主的炎症，嗜酸粒细胞计数 ≥１５／ＨＰ；③黏膜嗜酸细胞增多仅存在于食管，经ＰＰＩ治疗后仍持续存在；④除外继发的食管嗜酸细胞增多的病因；⑤对治疗（饮食干预、局部糖皮质激素）有反应更支持诊断，但并不是诊断所必须的。 6.2 EoE的治疗：常用治疗方法包括饮食、药物和扩张治疗 6.2.1 饮食治疗 主要有3种模式： ①要素饮食：以氨基酸为基础的配方饮食代替整体蛋白饮食； ②６种食物剔除性饮食（SFED）：并不依赖于食物过敏测试的结果，但最好是能避免常见的６种引起过敏的食物：麦类、牛奶、大豆、坚果、鸡蛋和海产品； ③剔除饮食：根据食物过敏测试的结果，剔除致敏食物。 已有研究显示，要素饮食能够诱导90.8%的EoE患者发生组织学缓解（缓解指标：嗜酸性粒细胞<15/HP），SFED诱导的缓解率为72.1%，剔除饮食诱导的缓解率为45.5%。部分患儿通过SFED治疗可达到脱敏。但饮食治疗后续引起的营养不良等值得关注。如果对饮食治疗有效，则更提示有免疫因素参与发病。 6.2.2 药物治疗 局部激素治疗包括应用氟替卡松和布地奈德（常规氟替卡松和布地奈德治疗哮喘时采用吸入的方法，治疗EoE时改为口服用药）2~12周以后，症状及组织学改善程度53%~95%。如果局部激素治疗无效时，对于急需缓解症状的患者可应用泼尼松治疗。目前对于未来如何进行维持治疗、是否需要维持治疗尚无定论。临床如遇此类患者，需加以谨慎诊断，仔细鉴别，并辅以长期规律随访。 6.2.3 扩张治疗 部分有吞咽困难和食物嵌顿的EoE患者在内镜检查时可发现食管裂隙、食管环和食管狭窄等，当成年人胃镜无法通过或抵抗明显时首选食管扩张术。并发食管狭窄的EoE患者，扩张治疗能够长期缓解症状但是无法诱导组织学缓解，患者的耐受性较好。 综上所述，EoE是近年来备受重视的一种慢性免疫性食管炎性疾病，对其各方面的研究正在逐步深入。 由于GERD与EoE在发病机制上相互影响，在炎症因子作用通路上存在交叉，导致二者在临床症状、内镜表现、病理表现上均存在类似的表现，增加了二者临床鉴别的难度，而PPI除了抑制胃酸分泌的作用外，其抗炎作用的发挥使得二者无法用PPI试验性治疗进行鉴别，而 MBP和eotaxin-3未来可能作为EoE与GERD鉴别的指标，尚需进一步的研究和临床验证。为临床完善对EoE的诊断和治疗，仍需对其病因学和发病机制进行更为深入的研究和探讨。 来源：海峡消化 |
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