通过生物信息学分析挖掘冠状动脉疾病的潜在治疗靶点

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC6236289/

抽象

本研究旨在挖掘治疗性分子靶点，这些靶点在冠状动脉疾病（CAD）的进展中起重要作用。从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载基因表达谱GSE28829数据集和microRNA（miRNA）表达谱GSE59421数据集。GEO2R在线分析工具用于鉴定差异表达的基因（DEG）和miRNA（DEM）。使用基于miRWalk2.0网络的工具鉴定DEM的靶基因，并使用Cytoscape软件构建2个miRNA-基因调控网络。随后，使用可视化，注释和综合分析数据库获得miRNA-目标DEG的富集基因本体论（GO）术语，并且通过Map Viewer确定这些基因在染色体中的位置。在目前的研究中，筛选350°和66个DEM。从DEM中鉴定出总共3,588个靶基因，并且鉴定了这些靶基因中的57个和建立的DEG重叠。与5个过程相关的GO术语和4种类型的组合物被鉴定为富含miRNA-目标DEGs。此外，在57个靶基因和DEM之间获得了26个miRNA-基因调控对。26个miRNA-target DEGs分布不均匀，没有基因位于性染色体上。作为本研究的结果，通过生物信息学分析确定了CAD的潜在治疗靶标。鉴定出4种类型的组合物富含miRNA-目标DEGs。此外，在57个靶基因和DEM之间获得了26个miRNA-基因调控对。26个miRNA-target DEGs分布不均匀，没有基因位于性染色体上。作为本研究的结果，通过生物信息学分析确定了CAD的潜在治疗靶标。鉴定出4种类型的组合物富含miRNA-目标DEGs。此外，在57个靶基因和DEM之间获得了26个miRNA-基因调控对。26个miRNA-target DEGs分布不均匀，没有基因位于性染色体上。作为本研究的结果，通过生物信息学分析确定了CAD的潜在治疗靶标。

关键词：冠状动脉疾病，microRNA，基因本体，染色体定位

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介绍

冠状动脉疾病（CAD）是最常见的心血管疾病类型，是全球最常见的死亡原因（1）。最近，中国的CAD发病率有所增加（2）。通常，CAD的潜在机制涉及冠状动脉壁之间发展动脉粥样硬化的部分。有多种与CAD相关的危险因素，包括高血压，肥胖，吸烟，疾病（家族史3），糖尿病，缺乏运动，抑郁症（4），高血脂（5，6）。尽管先前已经描述了CAD的相关病因，诊断和治疗的一些进展，但目前对CAD的分子机制的了解不足以为CAD患者开发改进的治疗和诊断策略，因此需要进一步的调查。确定CAD的潜在治疗靶点仍然具有临床重要性。

DEGs在复杂的人类疾病中起着重要作用。微RNA（miRNA）是一类通过结合至它们的靶基因的3'非翻译区服务于RNA沉默，并且基因表达的转录后调控了至关重要的作用小的非编码RNA分子的（7，8）。与CAD相关的DEG和DEM的鉴定可能有助于阐明潜在的分子机制以及发现新的生物标志物和疗法。

最近，本研究对全球mRNA和miRNA表达谱数据集进行了全面分析，包括来自正常个体和CAD患者的数据。CAD患者共有350个mRNA和66个miRNA失调。利用这些数据，建立了2个miRNA基因关联网络。通过鉴定26种miRNA-target DEGs，研究了潜在的分子机制和CAD治疗靶点。

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材料和方法

mRNA和miRNA表达数据集

在本研究中，GSE28829 mRNA（9）和GSE59421 miRNA（10）表达数据集从Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载（www.ncbi.nlm./geo）。在GSE28829数据集中，包括来自患者的16个动脉粥样硬化斑块样品和13个对照样品，并使用Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0阵列进行分析。在GSE59421数据集中，在33名早产CAD患者和37名年龄和性别匹配的健康对照中鉴定血小板中的表达水平，并使用agilent-021827人miRNA微阵列（V3）（miRBase释放12.0 miRNA ID）进行定量。版）。这两个数据集被索引并加载到Entrez GEO Profiles和Entrez GEO DataSet中，允许用户使用简单的布尔查询查询和分析数据，并提供网络链接以释放公共原始数据，准确信息，可靠的数据平台和其他国家中心生物技术信息资源尽可能。

微阵列数据挖掘

使用GEO2R在线分析工具（https://www.ncbi.nlm./geo/geo2r/）对mRNA和miRNA微阵列数据进行差异表达基因（DEG）的分析。使用调整的P值<0.05和| log倍数变化（FC）|来鉴定DEG和差异表达的miRNA（DEM）。> 1作为标准。

建立miRNA基因调控网络

miRWalk2.0（http://zmf.umm./apps/zmf/mirwalk2/）是Dweep开发的基于Web的工具等（11，12），其提供的预测最大可用收集和通过实验验证了miRNA-target与各种新颖独特功能的相互作用。在本研究中，使用miRWalk2.0鉴定DEM的靶基因。此外，Cytoscape版本3.5.1软件（13）用于建立miRNA-基因调控网络。

miRNA-target DEG蛋白 - 蛋白相互作用

用于检索相互作用基因/蛋白质的搜索工具（STRING; http:///）是已知和预测的蛋白质 - 蛋白质相互作用的数据库（14）。在本研究中，使用STRING筛选蛋白质 - 蛋白质相互作用。

功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）途径分析

基于数据库的可视化，注释和综合分析（DAVID; david.abcc./。）（15），对于miRNA靶标度的视角富集的基因本体论（GO）项鉴定（仅那名GO术语含有丰富的≥5个基因）。GO分析是大规模转录组数据功能研究的常用方法（16）。KEGG途径数据库（17）包含有关分子或基因网络的信息。

miRNA-target DEGs染色体位置

地图查看器（https://www.ncbi.nlm./projects/mapview/）提供了各种各样的基因组图谱和测序数据（18）。使用该资源鉴定染色体上miRNA-靶DEG的位置。

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结果

总共350°和66个DEM被识别出来

可用的数字mRNA和miRNA表达值用于鉴定DEG和DEM。与正常对照组相比，CAD患者共鉴定出59种上调和291种下调的DEG(基因)，30种上调和36种下调的DEM（miRNA）。前10度的视角和的DEM在呈现表I（P <0.05; | logFC |> 1）。

表I.

十大最差异表达的基因和差异表达的miRNA。

基因	P值	logFC	的miRNA	P值	logFC
C2	1.6×10 -10	-1.25626406	HSA-MIR-221	1.13×10 -4	-1.2728544
DENND2D	5.16×10 -10	-1.15465237	HSA-MIR-1246	2.52×10 -4	-1.6266646
ADAP2	2.45×10 -9	-1.22371715	HSA-的miR-425	8.73×10 -4	-1.1111774
JAK3	3.09×10 -9	-1.09039561	HSA-MIR-505	1.54×10 -3	-1.1639686
SLAMF8	4.26×10 -9	-2.07254568	HSA-MIR-598	1.93×10 -3	-1.2433251
CD68	4.51×10 -9	-1.13556898	HSA-MIR-431 *	3.26×10 -3	1.0564151
LINC01094	6.25×10 -9	-1.10497076	HSA-MIR-25	3.85×10 -3	-1.0901694
SERPINA1	8.24×10 -9	-1.73250228	HSA-MIR-30E	4.66×10 -3	-1.1414787
VAMP8	8.69×10 -9	-1.82538528	HSA-的miR-370	5.2×10 -3	1.2500556
C3AR1	1.14×10 -8	-2.22628842	hsa-miR-1274 a	5.36×10 -3	-1.27226

FC，折叠变化; hsa，homo sapiens ; miRNA，microRNA。

miRNA基因调控网络和57个重叠DEGs的蛋白质相互作用

使用miRWalk2.0，鉴定了DEM的3,588个靶基因，并且证明这些靶基因中的57个与所鉴定的DEG重叠。在57个重叠的DEG组中，使用STRING建立了26°的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络。此外，在26个上述DEG和19个DEM中获得了26个miRNA-基因对。19个DEM被证明可以调节多个基因，从而形成一个相当大的网络（图1）。笔记：

76种DEM产生3,588个靶基因+59种上调和291种下调的DEG    

→57个重叠的基因 →其中有26个形成蛋白相互作用网络→这26个蛋白质可以被上述的19个miRNA

图1。

DEM调节多个基因。红色方块表示DEM，蓝色方块表示DEG。每条线（边缘）是2个基因之间或DEM和DEG之间的成对连接。使用Cytoscape版本3.5.1软件绘制该图。hsa，homo sapiens ; miR，microRNA; DEMs，差异表达的miRNA; DEGS，差异表达的基因。

GO和KEGG途径分析

使用DAVID，获得了针对miRNA靶向DEG（为什么选这个，是因为数量比较多吗）的40个富集的GO过程术语。五个最显着丰富的GO术语，包括“细胞通讯的调节”，“信号调节”，“对刺激的反应的调节”，“生物过程的正调节”和“细胞过程的正调节”，如图4所示。 .2A。对于miRNA-target DEGs，共获得4个富集的GO组分术语，包括“低密度脂蛋白颗粒”，“质膜”，“细胞周围”和“膜”（图2B））。KEGG通路分析鉴定了存在于II型糖尿病网络中的3种基因[己糖激酶2（HK2），磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ（PIK3CG）和细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）]。 3个其他基因，ATPase Na + / K +转运亚基α2，HK2和PIK3CG，它们存在于碳水化合物消化和吸收网络中。

图2。

丰富的GO过程术语和miRNA靶标差异表达基因的组成部分术语。（A）富集的GO过程术语和（B）从用于可视化，注释和整合分析的数据库获得的miRNA-靶差异表达基因的富集的GO组分术语。GO，基因本体论; miRNA，microRNA。

此外，使用Cytoscape 3.5.1版软件建立了26个miRNA基因对的miRNA基因调控网络（图3））。鉴定了DEM与其靶基因之间的26个调节对，包括hsa-miR-199a-5p-载脂蛋白E（APOE），hsa-miR-106a-支链氨基酸转氨酶1（BCAT1），hsa-miR-1234- cytohesin 1相互作用蛋白（CYTIP），hsa-miR-1249-巨噬细胞清道夫受体1（MSR1），hsa-miR-142-3p-亲嗜性病毒整合位点2B（EVI2B），hsa-miR-142-3p-豆蔻酰化丙氨酸富含蛋白激酶C底物（MARCKS），hsa-miR-142-3p-Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-激酶催化亚基γ同种型（PIK3CG），hsa-miR-152-MAF碱性亮氨酸拉链（BZIP）转录因子B （MAFB），含有MTOR相互作用蛋白（DEPTOR），hsa-miR-215-HOP同源框（HOPX），hsa-miR-22-集落刺激因子1受体（CSF1R），hsa-miR的hsa-miR-215-DEP结构域-221-coronin 1A（CORO1A），

图3。

miRNA基因调控网络的26个miRNA基因对。绿色圆圈代表基因，红色圆圈代表miRNA。每条线（边缘）是两个基因之间的成对连接，或差异表达的miRNA和差异表达的基因之间的成对连接。使用Cytoscape版本3.5.1软件绘制该图。hsa，homo sapiens ; miR，microRNA。

miRNA-target DEG染色体位置

通过Map Viewer将miRNA基因对中的26°位于染色体上（图4）。这些基因的染色体位置不均匀，它们主要分布在第17,2,5,6,12,16,1,3,4,7,8,9,15,19,20和21号染色体上。相关基因的分布在性染色体上。

图4。

microRNA-target差异表达基因染色体位置。黑色矩形代表染色体，白色斑点代表着丝粒。箭头表示基因的特定位置。

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讨论

miRNA是基因调控的关键和进化保守的组成部分（19）。在患病的人类心脏中观察到特定miRNA的上调或下调表达水平，这意味着它们参与心肌病（20）。CAD是一种缺血性心脏病，当动脉内壁的一部分发生动脉粥样硬化时发生，这与脂质潴留和炎症有关。小鼠miRNA-712是动脉粥样硬化的潜在生物标志物（21）。然而，miRNA调节CAD相关基因和基因产物表达机制的详细机制需要彻底调查。

在本研究中，与正常对照相比，CAD患者共鉴定出59种上调和291种下调的DEG，30种上调和36种下调的DEM。GO分析表明，CAD患者中细胞通讯调控，信号调节，刺激反应调节，生物过程正调节和细胞过程正调节等几个显着丰富的术语明显过多，表明这些生物过程是未来研究的重要课题。

本研究还确定了蛋白质之间的相互作用和相关性，这些蛋白质在miRNA基因对中由26°编码。此外，19种miRNA（靶向26°）也调节大量基因。

载脂蛋白E由APOE基因编码，并在血流中起到穿梭脂质的作用（22）。保持恒定的胆固醇水平对于避免心血管疾病非常重要。APOEe4等位基因的携带者表现出发生动脉粥样硬化的风险增加; APOE的异常表达与脂肪沉积有关，这增加了心脏病发作和中风的风险（23）。此外，先前的研究已经发现，突变的APOE会导致个体患阿尔茨海默病的风险增加; 然而，机制尚不清楚（24）。因此，可能表明APOE基因与阿尔茨海默病和CAD相关。BCAT1基因编码转氨酶的一种形式，以催化支链氨基酸转氨作用，当缺陷时，它容易发生两种疾病; hypervalinemia和hyperleucine-isoleucinemia（25，26）。MSR1基因的编码产物是膜糖蛋白，其与动脉粥样硬化，阿尔茨海默病和宿主防御有关（27）。DEPTOR被认为是多发性骨髓瘤细胞中过度表达的内源性调节因子（28）。在阿尔茨海默病的小胶质细胞中发现了CSF1R水平升高（29）。许多类型的细胞因子[白细胞介素（IL）6，IL10，干扰素（IFN）-γ]可以诱导SOCS3基因的表达。敲除SOCS3基因可预防肥胖症患者的胰岛素抵抗（30）。IGSF6基因与炎症性肠病有关（31）。HK2是Embden-Meyerhof-Parnas途径中的第一个和限速酶（32）。DAPK1是γ-干扰素诱导的程序性细胞死亡的阳性介质。确定与HCLS1相关的疾病包括球形红细胞增多症，1型和先天性溶血性贫血（33）。HCLS1基因的产物在淋巴细胞中克隆扩增和缺失的抗原受体信号传导中起作用（34）。血小板活化因子乙酰水解酶缺乏可能由缺陷的PLA2G7基因引起，其中相关途径是磷脂酶-C途径和甜味受体信号传导（35）。低密度脂蛋白的氧化是动脉粥样硬化的初始步骤，其产生促炎性磷脂，包括血小板活化因子及其类似物（36）。与EVI2A相关的GO注释包括跨膜信号传导受体活性（37）。SERPINE2的突变可能导致一系列疾病; α-抗胰蛋白酶缺乏症是与该基因相关的最常见的遗传性疾病之一（38）。CXCL16表达由炎性细胞因子IFN-γ和肿瘤坏死因子-α诱导（39）。在患有系统性红斑狼疮的患者中，FYB基因的差异表达编码参与T细胞信号传导级联和IL-2A表达调节的蛋白质（40）。C15orf48基因首次在人类食管鳞状细胞癌组织的研究中被鉴定出来（41）。HOPX基因参与胎盘滋养细胞的恶性转化（42）。由CYTIP编码的蛋白质在静息自然杀伤细胞和T细胞中弱表达，其含有2个亮氨酸拉链结构域和推定的C末端核靶向信号（43）。CYTIP与致癌途径的扩增和扩增有关，并表现出转移性状（43）。EVI2B基因的基因产物已被广泛研究其在神经纤维瘤病，白血病和骨髓性白血病中的作用（44）。MARCKS基因产物在细胞形态，细胞运动，分泌，跨膜转运，细胞周期调节和神经发育中起重要作用（45）。PIK3CG基因产物是一种磷酸化肌醇环3-羟基上的磷酸肌醇的酶，PIK3CG SNPs（rs1129293和rs17398575）增加患有冠心病的患者的缺血风险（44）。MAFB是bZIP转录因子，其在谱系特异性造血中起重要作用，MAFB基因的rs2902940A等位基因导致对照中血清ApoAI水平降低和CAD风险增加（46）。编码的核蛋白抑制ETS1介导的骨髓细胞中红系特异性基因的转录（47）。CORO1A与T细胞介导的免疫和线粒体凋亡有关（48）。TIAM1已被确定为Rho样GTP酶Rac的特异性激活剂，参与调节不同的细胞生物学功能，包括细胞极性，粘附，迁移，侵袭，转移和癌变（49））。NTN1包含在层粘连蛋白相关分泌蛋白家族中（50）。LYZ蛋白对某些细菌物种具有抗菌活性。已经在可遗传的肾淀粉样变性病中鉴定了LYZ基因中的错义突变。miRNA在动脉粥样硬化的各个阶段充当刺激因子，以调节许多基因，从而调节内皮细胞，血管平滑肌细胞和控制动脉粥样硬化发生的巨噬细胞的功能（51）。

这些前述26种基因的染色体位置是不均匀的，并且它们主要分布在染色体17,2,5,6,12,16,1,3,4,7,8,9,15,19,20和21上。在性染色体上没有发现miRNA-target DEGs，这表明CAD可能与性别无关。在CAD中。最后，该研究的结果可能是理解miRNA和潜在治疗靶标在CAD病理生理学中的功能的有用资源，但需要额外的分子分析。本研究中鉴定的26种miRNA基因对的相互作用可通过双荧光素酶报告基因检测在体外验证， 26种miRNA及其靶基因的功能将在体内和体外得到证实。因此，可以鉴定潜在的治疗靶标，并且可以实现对受影响的生物途径的有效靶向，用于治疗和改善CAD的预后。

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致谢

不适用。

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资金

本研究得到了中国河北省教育委员会重点项目（拨款号：ZD2018076）和中国河北省人口与家庭卫生委员会青年科技项目的资助（ 20180811）。

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数据和材料的可用性

在当前研究期间生成和/或分析的数据集可在Gene Expression Omnibus存储库中获得[GSE28829数据集，https：//www.ncbi.nlm./geo/query/acc.cgi ？ acc = GSE28829 ; GSE59421数据集，https： //www.ncbi.nlm./geo/query/acc.cgi？acc = GSE59421 ]。

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作者的贡献

WW进行了生物信息学分析。ZX挖掘并下载了Gene Expression Omnibus数据库中的数据。XZ分析并解释了数据。XC鉴定了与冠心病相关的microRNA靶向的差异表达基因并分析了结果。WW是撰写手稿的主要贡献者。所有作者阅读并认可的终稿。

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道德批准并同意参与

不适用。

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患者同意出版

不适用。

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利益争夺

作者声明他们没有竞争利益。

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