我是中国第一例确诊球孢子菌肺炎的患者

“患者诊断明确球孢子菌肺炎，氟康800毫克/天有效，目前接近痊愈，谢谢！”

 文丨殳儆   胡必杰

来源丨医学界

我是一个感染科医生。

 上午门诊看了半天的发热待查，下午赶到另外一个城市的学术会议上又上了一堂“发热待查”的课，真是累得我口干舌燥。

发热待查是内科最疑难的情况，常常风湿、肿瘤、感染的各种检查做了个遍，也没有结果，每个病例都很有嚼头。快结束的时候当地医院的叶医生坚决地、毫无转圜余地地拖住我说：“那个患者在我手里搞了一个星期，这之前已经发热一个星期了。气管镜、穿刺、培养都做了，搞不定啊！胡老师你来都来了，无论如何要帮我看看。”叶医生是当地大学附属医院的感染科教授。

我看看叶医生手机里的CT照片，明明就是一个常见的社区获得性肺炎，两个星期之中，看了两家三甲医院，异帕米星、左氧氟沙星、利巴韦林、美罗培南、莫西沙星、头孢曲松、亚胺培南、阿奇霉素、利奈唑胺用了个遍。病情还在进展。我点点头，心想：那就值得连夜赶去好好看看了。

于是我便去了叶医生所在的那家大学附属医院。

见到老肖的时候，他正在咳嗽，皱着眉头重重地咳出一口痰，重又把冷毛巾敷在额头上。连续2个星期的发热，让他显得很焦虑，脸上的皱纹更显得干枯。但即使是病着，他仍然起身坐好了，回答我的问诊，一派知识分子的自尊和彬彬有礼。

“教授，我一向身体很好，上个月在美国黄石国家公园的时候，徒步走10公里一点问题都没有……，痰不多，咳嗽的时候会胸痛……”老肖表述自己的症状，有条有理，逻辑清晰，果然是高级工程师的“脑回路”。

他拉起裤腿给我看腿上的皮疹，那是一些环形的红疹，“这些疹子，也不知道是用了药之后过敏，还是徒步的时候给什么叮咬的，最近半个月，一直没有断过……”

问诊和体检花了半个多小时，我把家里养宠物、喂鸽子、吃生鱼片、三十年前可能的结核病史、这些犄角旮旯里的线索统统再整理一遍排除一遍。发热待查的会诊，最是耗时耗力。

值班医生小何和叶医生两个人一直站在一边听我事无巨细地问，小何忽然插了一句话：“胡老师，气管镜是昨天做的，今天下午细菌室的电话，说是活检的组织里有可疑的少量菌丝，不知道有没有临床意义。”

“快，带我去实验室看一下。”我立刻说。——这是一个重要线索，而且，发热+肺炎+红疹+去过美国+真菌可疑，这个线索在我心中的意义已经渐渐清晰了起来。我对老肖说：“嗯！我需要到化验室去，再确认一下。”

小何做了一个非常惊讶的表情，窗外的天已经乌漆墨黑，接近十点，细菌实验室的工作人员早就下班了。“现在吗？”化验室的工作虽然繁重、繁琐，但极少需要急急跑来马上确定检验结果的。尤其是，老肖的病情不算紧急危重到随时会出状况的地步。

叶医生出于礼貌，立刻开始打化验室工作人员的电话。“OK，他马上过来。”片刻间就有了回复“这个姑娘是个博士，很执着，很靠谱。”叶医生夸了一句。化验室的工作人员，是医院里的幕后工作者，很多人有着非常严谨的性格，但是大多数和临床医生并不熟悉。常常被人感觉是实验室里面目模糊的一群白衣人。

郑博士片刻就赶到了，拿过血平板培养来给我看，又熟练地涂了玻片，在显微镜下调整了焦距，让我看：“胡教授，白天我就觉得这个涂片很有意思，应该是丝状真菌，您看一下。”她顺手推了推眼镜，很少有人理解实验室工作人员的不易，长时间看显微镜，闭上眼，眼前就会有两个晃眼的亮点。

我看了一下血平板培养的菌落形态，又看了涂片。暗赞一声：性格非常严谨务实的医生，才能发现其中不同寻常的意义。

“我们这里可以做基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF），白天我和病房医生联系的时候，就是希望做一下，需要和临床医生确认。”郑博士抬头看看我，又看看叶医生。在实验室内，医生不和患者产生直接的联系，需要有极其能探究的态度，才能严谨对待每一个外表几乎一模一样的标本。它是刚才拿出来的一整筐血平板中的一个。

MALDI-TOF可以在一个小时内鉴定菌种。二代测序信息更加准确，但是需要2天时间。我哈哈一笑说：“球孢子菌，我可以做个预测。马上做，做了电话告诉我。”郑博士听了我的话，有点激动地大力点头。

叶医生奇怪地看看我：“胡老师，你说病原体是球孢子菌，真的吗？这么邪门？我20年来可从来没有见过一例。”这的确是非常罕见的病原体。

“OK，我马上做MALDI-TOF，有结果了立刻通知两位。”郑博士象《拯救大兵瑞恩》里的那个狙击手，准确、冷静、靠谱、稳定……

“粗/波萨达斯球孢子菌”半夜里，叶医生的声音在电话也听得出那种忍不住的惊讶和激动，也不管有没有失礼了，在凌晨时分，止不住地激动，把我叫醒。还补了一句：“你到底是怎么想出来的？”

“呵呵，我对了吧，美国西部的峡谷热，这是当地带回来的病哦！”诊断正确，即使从睡梦里醒来也是高兴的，我有点得意地说：“明天就把氟康唑用上去吧，其他可以全停了。”

第二天一早，我就回上海去了。

连续几天，叶医生的微信都告诉我，患者体温已退，腿上的红疹变淡，咳嗽好转。加上，我每天被包围在一大堆疑难的“发热待查”中。过不了几天，这事情也就在我的记忆中淡去了。

半个月之后，又接到叶医生的电话：“胡老师，搞不定唉！复查CT没有见好，体温也还有，这个球孢子菌病我从来没有见过，也没经验，要不，患者转到你们那里来吧？我也不知道疗程要多久才行！”

然后老肖的声音从电话里传来：“胡医生，我要到你这里来住院，你能看出来这个奇怪的毛病，就一定能看好……”

身为感染科医生，我完全能理解，体温长时间持续不退，用了药继续僵持的病情，对患者和医生的心理，同时是一个考验，向我求助，说明大家有点坚持不住了。

“好吧！”我在电话里答应下来，就立刻开始翻阅英文文献。MALDI-TOF的病原学诊断十分精准，用了有效的药物，病情还是没有良好控制，一定有其他的问题没有解决。

这个少见的疾病，或者说中国罕见的疾病，我也没有治疗经验，但是美国西部的社区获得性肺炎有20%是这个球孢子菌感染，不翻阅文献，难道让患者到美国去看不成？！

等到老肖一路辗转住进我们病区的时候，下一步的方案已经准备好了——氟康唑加到600毫克/天，再持续加到800毫克/天！

经过我们和临床药师小林的慎重讨论，定下的方案——必须是这样，文献提供的参数是400以下无效！“胡老师，800毫克氟康唑用三个月，我是肯定不敢用的。”叶医生在电话里感慨了一句，接着说：“患者怎么样了，您一定记得告诉我，我们化验室的郑博士也一直在问我患者的预后。”

“老肖，这个药物需要用三个月以上。明白吗？中间肝功能可能会有影响，因为这个剂量实在是不小！比正常人多一倍”我很郑重地告诉老肖。

其实费用也不低，费用、副作用、预期一定要说在前面，这是我的经验，不然，漫长的治疗象一场持久战，漫长的波折，容易拖垮医患之间的信任。

“我也会查英文文献的嘛！”老肖点点头。狡狤地露出一副掌握工程方法论，擅用各种数据库的高级工程师派头。

“反正我就在这里看了，难不成还到美国去住院？中国如果可以看得好，肯定就是在这里了。”老肖发誓要成为我的“铁粉”的样子。其实还狠狠地将了我一军。

每项化验指标的曲线都曲曲折折，瞄记着病情的变化，也描记着心情的起落。

翻倍计量的药物反应下，药物性肝损果然来了，肝功能指标很差的那几天，老肖在病床上气呼呼地发脾气：“去美国干啥呀？看个喷泉、峡谷，差点没病死！早知道去埃塞俄比亚了！大不了得个埃博拉回来！”

“埃博拉在刚果……”我故意怼他一下，转移他的注意力。

“球孢子菌属双相型真菌，在37℃组织内为酵母型，28℃培养基上则为菌丝型，可断裂产生关节孢子。多数自呼吸道传入，但少数也可从皮肤感染开始，黏膜及全身各脏器均可受累……”老肖气呼呼，又很拽地来一段带着宁波腔的英文，说的一帮来查房的医生都乐了……

我们的临床药师小林，格外关切地每天紧紧盯着老肖的肝功能报告。

半个月后，老肖终于出院了，继续每天口服800毫克氟康唑，继续每个月来我的门诊复查。CT的表现，一次又一次地好转，好转最明显的是患者本人。

“多谢，多谢，我查过了，我是中国第一例确诊的球孢子菌患者。”老肖有点得瑟地说，复诊完毕，一路感谢“要不是你们，我就恐怕要去梅奥才能看的好！”老肖把一封很长很长的感谢信送到院长办公室。

“这么长！”我有点不好意思地说。

“再长也比我去美国的路要短。”老肖朝我笑笑，最近他可以恢复工作了，一身轻松的表情，仿佛卸下了重担一般。

是，老肖的确是国内第一例明确诊断的球孢子菌肺炎患者，欣喜之余我忽然想起了点什么，立即发了个微信：“患者诊断明确球孢子菌肺炎，氟康800毫克/天有效，目前接近痊愈，谢谢！”我几乎能感觉得到，对方收到微信时，和我一样自豪而欣喜的微笑。

那位检验科的郑博士，他的面孔在我记忆中，渐渐模糊，但是那双显微镜旁清澈的眼睛在告诉我，感染科的未来，会向着更精准方向迈进。

还有每天都默默跟着查房的临床药师小林……

专门挑战疑难疾病的临床医生、严谨敏锐的实验室工作人员、走出药房全面参与临床决策的药师，我们像一个战队，用一样的初心，朝着同一个愿景前进。

（本案例来自上海中山医院感染科胡必杰教授团队，案例的链接：https://mp.weixin.qq.com/s/ZvFcqYJ83e2ZchzyYJuyIQ）

以下内容需要科普一下：

1、球孢子菌病是指由粗球孢子菌或波萨达斯孢子菌引起的一类疾病，又称为山谷热、加利福尼亚热、沙漠风湿病或圣华金河谷热，主要分布在美国部分地区，如亚利桑那州、加利福尼亚州、内华达州、新墨西哥州、得克萨斯州、犹他州，以及墨西哥北部的部分地区的土壤中，是上述地区社区获得性肺炎的常见病因。本例患者发病前曾至包括洛杉矶、羚羊谷、科罗拉多大峡谷在内的区域旅游，期间可能吸入了球孢子菌的孢子，故而发病。

2、球孢子菌属双相型真菌，在37℃组织内为酵母型，28℃培养基上则为菌丝型，可断裂产生关节孢子。多数自呼吸道传入，但少数也可从皮肤感染开始，黏膜及全身各脏器均可受累，重症球孢子菌病患者多具有免疫抑制基础。呼吸道症状多无典型性，部分患者可能出现较为明显的喘息表现；原发性皮肤球孢子菌感染多出现于暴露后1-3周，产生疳样结节，沿淋巴管分布；继发性皮肤感染为多发性无痛结节。患者下呼吸道标本或皮损处实验室直接镜检可见内有孢子的孢子囊，室温下真菌培养可见菌丝关节孢子，多数患者均有明显升高的外周血嗜酸性粒细胞以及免疫球蛋白E水平，本例情况与此相符，在我院加大氟康唑治疗2周后，胸部病灶明显吸收的同时，外周血嗜酸性粒细胞以及免疫球蛋白E，也随之明显下降。

3、2016年IDSA发布的球孢子菌管理指南中提到，对于无症状性球孢子菌感染并且无免疫抑制状态存在的肺结节或肺空洞患者，可以不进行抗真菌治疗；对于有症状的球孢子菌肺炎患者，推荐口服氟康唑或伊曲康唑，每日剂量不少于400mg；标准抗球孢子菌治疗后仍有明显咯血等症状的患者，或停用抗球孢子菌治疗后症状复发，且肺部病灶持续超过2年的患者，可考虑行外科手术治疗。有肺外皮肤软组织累及的患者，依然推荐初始氟康唑或伊曲康唑治疗，对于唑类药物治疗失败或不能耐受的患者，可采用静脉两性霉素B治疗。所有初诊初治患者，均推荐进行腰椎穿刺脑脊液检查，以明确有无中枢神经系统感染，尤其是具有免疫抑制基础的患者。确诊球孢子菌感染脑膜炎患者，推荐使用氟康唑每日400mg-1200mg或伊曲康唑每日400-800mg，终生治疗，如不能耐受氟康唑或唑类治疗失败，可考虑选用静脉及鞘注两性霉素B。本例患者初期治疗时氟康唑剂量400mg qd治疗效果不满意，仍有新发病灶，因入院时轻度肝损，在密切检测肝功能的基础上，增加剂量至800mg，并取得满意疗效。