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文章来源：《介入放射学杂志》，2019,28：237-241 作者：寸江平，姜永能，宗 璇，万 程，范宏杰，蔡顺然 原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）是全球最常见的恶性肿瘤，在我国有着较高的发病率，由于肝癌患者早期无特殊症状，临床诊断时多为中晚期，已失去外科切除的机会［1- 2］。cTACE是手术不可切除肝癌患者的姑息性疗法，cTACE是将碘化油与化疗药物混合乳化后对肿瘤供血动脉超选择性注射，通过细胞缺血作用、细胞毒性作用使肿瘤发生坏死［3］。然而与碘化油混合的药物会随着血流的冲刷迅速进入全身血液循环中，局部药物浓度较低，短时间内容易引起不良反应的发生。与单纯碘化油栓塞相比较，8Spheres栓塞微球具有极好的可变弹性，可压缩变形至50%以上，并能快速恢复到原状，从而提高了靶向治疗的精准性弥补碘油栓塞的不足。目前，CalliSpheres载药微球作为一种新型化疗药物的传送载体已越来越受到国内外学者的关注，与cTACE和TAE相比，CalliSpheres具有永久栓塞肿瘤供血动脉和持续缓慢释放化疗药物的优点，不仅长时间维持化疗药物的局部浓度，达到更高的客观反应率，而且降低了全身药物不良反应的发生率。多项研究表明，CalliSpheres载药微球的临床疗效优于单纯碘油cTACE和单纯聚乙烯醇适形栓塞微球［4- 6］。本研究旨在探讨CalliSpheres载药微球联合8Spheres栓塞微球在肝癌患者中的近期临床疗效及其安全性。 1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 患者资料 回顾性分析我院2016年7月至2017年11月采取两种治疗方法的中晚期肝癌患者98例。本研究只收集了术中使用粒径为100～300 μm CalliSpheres载药微球患者的临床资料。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范》标准［3］，有cTACE治疗指征，且患者要求介入治疗；②cTACE治疗方案为CalliSpheres载药微球联合空白微球或碘化油联合空白微球；③负载药物均为表柔吡星50 mg；④预期生存时间多于6个月。排除标准：①合并其他部位的恶性肿瘤；②介入治疗同期结合其他手术治疗或使用其他抗肿瘤药物；③负载除表柔吡星之外化疗药物；④失访。 1.1.2 载药过程 用20 mL注射器将7 mLCalliSpheres载药微球全部抽出，然后将含有微球的注射器静置1～2 min，直至微球沉降完全，分层明显，将上清液（0.9%NaCl溶液）推出，最后剩余载药微球约3～4 mL。于此同时，用1 mL注射器抽取5%葡萄糖0.5 mL溶解表柔比星10 mg，总剂量为50 mg。配制浓度20 g/L，确认化疗药完全溶解后，使用三通将装有微球的20 mL注射器和化疗药物5 mL注射器联通，将微球和化疗药物混合到同一个注射器（20 mL），充分混合微球与化疗药物后，开始计时载药，每5 min轻摇1次，共6次，载药时间30 min。确认载药微球吸附表柔比星完毕后，按体积1 ∶ 1加入高浓度非离子型对比剂（碘佛醇33.9 g I/mL），轻轻摇匀，静置5 min后即可开始使用。 1.2 方法 1.2.1 介入治疗 所有病例均在美国GEDSA机上进行。应用Seldinger穿刺技术，穿刺成功后，常规腹腔干造影明确血管走行及肿瘤供血情况后。采用同轴导管法将2.7 F Progreat（TERUMO，Japan）超选至肿瘤供血动脉。CalliSpheres联合8Sphere组：用1 mL或2 mL注射器抽取载药微球，经微导管将药物缓慢推注到病灶内（注射时采用脉冲式注射，注射速度1～2 mL/min）。直至靶血管血流明显减慢，随后根据靶血管的直径选取相应大小的8Spheres（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司生产）栓塞微球尺寸对其把血管主干进行栓塞，直至靶血管主干血流停止，异常血管闭塞。罂粟乙碘化油联合8Spheres组：将50 mg表柔吡星与罂粟乙碘油充分混合乳化后，透视下经微导管缓慢的将碘油推注至病灶内，靶血管主干栓塞方法同CalliSpheres组，选用8Spheres栓塞微球。 1.2.2 术后疗效评估 结果由2名经验丰富的腹部影像学医师独立评价，如有意见分歧时协商后达成共识。患者术后3、6个月复查MRI，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评价疗效［7］：所有目标病灶动脉期增强无强化为完全缓解（CR）；目标病灶动脉期显影的直径总和缩小≥30%为部分缓解（PR）；病灶动脉期显影直径总和缩小未达到30%或增加未达到20%为疾病稳定（SD）；目标病灶动脉期显影的直径总和增加≥20%或出现新病灶为疾病进展（PD）。疾病缓解（OR）为CR+PR/总例数×100%，疾病控制（DC）为CR+PR+SD/总例数×100%。所有患者术前、术后3、6个月分别测定血清AFP：AFP≥200 μg/L为阳性。 1.2.3 安全性分析 记录两组患者术后不良反应及并发症发生的种类（发热、恶心、呕吐、腹痛、胆漏、脓肿形成等）、频次及持续时间，同时对比两组患者术前与术后3 d肝功能变化情况，包括白蛋白（ALB）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）及间接胆红素（IBIL）等指标。 1.3 统计学分析 采用SPSS17.0（IBM，Armonk，NY）软件进行统计分析，计量资料服从正态分布的数据采用（ｘ±ｓ）表示，组间比较采用独立样本t检验。不服从正态分布的数据采用中位数M及四分位间距（25%，75%）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料和等级资料列出频数（百分比）表示，两组间比较采用χ2检验。所有的统计学检验均采用双侧检验，P＜0.05为差别有统计意义。 2 结果 2.1 基线数据 98例中晚期肝癌患者纳入本研究中，DEB-TACE组50例，年龄为28～88岁，平均（58±12）岁，术前AFP≥200 μg/L为28例（56.0%）；cTACE组48例患者，年龄为32～80岁，平均（56±11）岁，术前AFP≥200 μg/L为27例（56.3%），两组的年龄、性别、Child- Pugh分级、BCLC 分期、病灶数目、病灶最大直径、病因和术前血清AFP升高人数等数据差异均无统计学差异（P＞0.05）（见表1）。 2.2 疗效评估 术后病灶控制率：DEB- TACE组3个月复查CR、PR、SD、PD患者分别为33.3%（16/50），43.8%（21/50），16.0%（8/50），6.0%（3/50），6个月复查分别示22.0%（11/50），44.0%（22/50），18.0%（9/50），16.0%（8/50），3、6个月的OR分别为74.0%（37/50），66.0%（33/50）；DC分别为90.0%（45/50），84.0%（42/50）。与cTACE组相比较，CR、OR在3、6个月的随访过程中两组间差异均有统计学意义（P＜0.05），6个月随访cTACE组PD高于DEB- TACE组，两组间有统计学差异（P ＝0.028）。DEB- TACE组3、6个月病灶缓解率率优于cTACE组。术后3个月血清AFP升高的水平两组间无统计学差异（见表2），而DEB- TACE组中6个月血清AFP升高的人数低于cTACE组（P＝0.029）。 2.3 安全性 术前两组患者肝功能指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 d cTACE组患者ALT、AST升高较DEB- TACE组明显（见表3），差异有统计学意义（P＜0.05），其余TBIL、IBIL、ALB等指标两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。DEB- TACE组患者发热、腹痛、恶心、呕吐等栓塞后相关症状较轻，耐受性较好。所有患者中未发生胆漏、脓肿及肝功能衰竭等严重不良反应。图1。 3 讨论 国产的CalliSpheres载药微球是一个网状结构的微球，主要通过离子交换和氢键的方式载药，这是一个可逆的过程，外界环境变化后，吸附的药物分子就会在其他种类离子的帮助下脱离微球的引力作用，从微球中释放出来。与cTACE的栓塞材料碘油相比，CalliSpheres可载药栓塞微球具有持久栓塞、缓慢稳定释放药物的优势［7］。最佳栓塞材料的选择应该是在阻塞肿瘤供血动脉的基础上，保持药物局部浓度同时降低全身不良反应。为了排除血流冲刷作用的影响，本研究的对照组收集了碘化油联合8Spheres栓塞治疗患者的临床资料，结果显示两组的基线数据，包括术前肝功能Child- Pugh分级、BCLC 分期、病灶数目、病灶最大直径及术前血清AFP等资料差异均无统计学差异（P＞0.05）。DEB- TACE组3、6个月CR率、OR率均高于cTACE组，同时DEB- TACE组6个月疾病进展率低于cTACE组。由于两组均采用了聚乙烯醇为原材料设计的球形栓塞颗粒栓塞肿瘤供血动脉，排除颗粒异质性及血流冲刷作用的影响。两组间的差异可能与CalliSpheres载药微球局部持续释放化疗药物的作用相关。本研究对照组与观察组负载的化疗药物均是表柔吡星，结果显示CalliSpheres载药组3、6个月疾病控制率高于对照组。由此可见负载药物的持续缓释协同栓塞，更大程度地发挥了表柔吡星抑制和杀灭肿瘤细胞的作用，使细胞发生毒性坏死，以提高抗肿瘤效应，延长疾病进展时间。除此之外，本研究结果显示两组患者6个月疾病缓解率相对3个月较低，可能与栓塞后肿瘤新生血管形成有关。 AFP作为原发性肝癌重要的肿瘤标志物，在其诊断、临床疗效及预后的评估中发挥着重要的作用［8］。本研究结果显示DEB- TACE组和cTACE组3个月血清AFP水平均有明显下降，两组间差异无统计学意义，而DEB- TACE组6个月复查血清AFP阳性水平低于对照组，两组间差异有统计学意义（P＝0.029）。AFP高应答（DEB- TACE组）其临床疗效明显高于低应答（cTACE组）。证明血清AFP水平的监测可以作为cTACE治疗后临床疗效的评价指标之一。 研究表明采用DC- Beads（Biocompatibles，英国）负载阿霉素经动脉化疗栓塞后1周肝酶57.4%（31/54）升高，1个月后肝酶学指标下降至正常基线水平，与传统碘化油栓塞相比，阿霉素相关不良反应发生率明显降低［9］。本研究结果示，DEB- TACE和cTACE组术后3 d ALT、AST均明显升高，两组比较差异有统计学意义（P＝0.011、P＝0.028）。提示DEB- TACE对肿瘤组织的选择性较高，可有效地减少正常肝细胞的损伤，因此CalliSpheres载药微球联合8Spheres微球经动脉化疗栓塞对于肝脏相对是安全的。DEB- TACE组栓塞后发热、腹痛、恶心、呕吐等栓塞后症状相对较轻，患者整体耐受性较好。所有患者术后无肝脓肿、肝衰竭、胆漏等严重不良反应发生。因此，可以认为CalliSpheres联合8Spheres微球在降低中晚期肝癌栓塞后不良反应方面具有显著的优势。 本研究两组患者是根据患者手术方案的不同来分组，这种非随机化设计可能会存在患者的选择偏移，其组间的安全性及疗效有待于前瞻性，多中心，大样本的研究进一步证实。本研究结果显示CalliSpheres联合空白微球组肿瘤控制率相对较好，但只进行了3、6个月的近期随访，关于患者生存率的影响无法推断，值得进一步长期随访研究。 参考文献（略） （收稿日期：２０１8-０6-20） （本文编辑：俞瑞纲） |
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