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自2019年第1版的NCCN结肠癌和直肠癌指南发布以来，已有不少文章跟踪报道，为临床总结指南更新要点。作为肿瘤液体活检从业者，笔者发现这些报道未能覆盖到基因检测尤其是二代测序在指南中的更新情况，特撰写此文，作为先前报道的补充。 NGS（Next-Generation Sequencing）即二代测序技术，又称高通量测序技术，以能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定和一般读长较短等为标志。近年来，NGS在临床肿瘤学中的应用不断拓宽。结合ctDNA（Circulating Tumor DNA,循环肿瘤DNA），NGS逐渐成为临床开展早筛早诊、分子分型、预后预测、疗效监测、复发监测等研究的强力工具。 以下将为大家呈现4点与基因检测相关的2019年第1版的NCCN肠癌指南更新。 01 指南首次明确认可使用NGS技术检测KNB三基因
▼ 指南原文  在上一版的指南当中并未明文提及可使用NGS技术检测KNB三基因，这是第一次。指南的进一步肯定，印证了NGS在结直肠癌临床诊疗中的广泛应用，一定程度上代表了NGS的运用是未来的趋势。 虽然这是第一次明确肯定使用NGS检测KNB三基因，却不是第一次明确肯定在肠癌诊疗中使用NGS技术。在上一版的指南中，即认可使用NGS检测MSI： ▼ 指南原文 
如今NGS技术能获得NCCN指南的进一步认可，是由于其准确性高、能够一次检测大量位点、平均成本更低的优势。随着对疾病认识的不断深入，需要检测的基因会越来越多，NGS将成为临床医师越来越重要的诊疗工具。 02 NTRK及Larotrectinib进入肠癌指南
▼ 指南原文  Larotrectinib系FDA批准的首个泛实体瘤靶向治疗药物，携带NTRK基因融合的不可手术或转移性实体瘤均可使用，无需考虑发病部位。该疗法于去年11月获批。指南中同样给出了该药的建议剂量：100mg PO twice daily。 然而，Larotrectinib难以成为结直肠癌的常规疗法：NTRK基因融合在结直肠癌中发生的比例实在太低了，只有不到5%。  NTRK基因融合在成人和儿童肿瘤中的分布和频率 不同颜色代表不同频率： 红点为＞90%，蓝点为5%至25%，绿点为＜5%。 结直肠癌的标注是一个绿点。 Nature Reviews Clinical Oncology volume 15, pages731–747 (2018) 03 EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法进入指南 对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，指南推荐了两套方案在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用。两套方案均为1个EGFR抑制剂+1个BRAF抑制剂+1个MEK抑制剂。 ▼ 指南原文 
该方案基于NCT01750918研究。研究纳入经治BRAF突变的晚期结直肠癌患者，随机分组三组：D+T组、D+P组、D+T+P组。在35例接受三药方案组的患者中，最终整体有效率为26%，有1例患者达到完全缓解，疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%ORR。也因此成为此类患者可选方案之一。
该方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制剂、binimetinib是MEK抑制剂。采用三种药物联合方案治疗30例经治进展的BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者，有效率可达到48%，其中有3位患者达到完全缓解，疾病控制率可达93%。中位PFS为8个月，中位OS为15.3个月。 两个方案中的六个药物，在我国目前已获批的药物仅有西妥昔单抗。 04 MLH1缺失的BRAF V600E突变患者仍有1%可能为林奇综合征患者
▼ 指南原文  以往，人们认为MLH1缺失和BRAF V600E突变是不会在林奇综合征中同时发生的两个事件，MLH1缺失时的BRAF V600E突变必然是散发性结直肠癌。然而，医学的一大特点就是“一切皆有可能”，在这一版的指南中，这个统治指南多年的说法终于进行了自我修改。自此，BRAF V600E不再是100%排除林奇的指标，临床医师在排除时需要更加谨慎，结合患者的家族史作出决策。 除了以上，NGS为临床效力的地方还有更多。如NCCN遗传性/家族性肠癌高风险评估指南中列出的相关基因和疾病多达4页，使用NGS技术即可对这些基因进行快速、全面的检测。如结直肠癌中约3-5%的患者为HER2+，这些患者有机会从抗HER2治疗中获益。如研究表明，携带POLE等DDR通路基因突变的患者，对免疫治疗响应的机会更高……   多达4页的基因和疾病 NCCN指南2018年第1版，遗传性/家族性风险评估指南，结直肠癌 我们期待看到NGS在临床越来越广泛的应用，更期待与中国的临床医师和科学家开展越来越多的合作，为中国患者提供越来越精准的医疗。 文案 | 杨逸 编辑 | Echo 责编 | Echo 深圳市海普洛斯生物科技有限公司是全球领先的精准医疗和基因大数据国家高新技术企业。公司致力于整合液体活检、基因测序、人工智能、大数据等前沿新兴科技，聚焦肿瘤患者的全程诊疗管理，立志用科技提升生命品质，让每一个生命健康120年。 发展概况：四年完成四轮融资，引进深圳市海外高层次人才——孔雀计划团队 公司布局：深圳研发总部、第三方医学检验所、GMP生产车间、美国研发中心、海普洛斯基因组中心以及上饶国际精准医疗健康产业园的多中心全球化布局。测序通量全球第二，业务覆盖30多个省份300+顶级三甲医院 技术平台：单分子编码CUBE-ctDNA测序技术、Illumina NovaSeq 6000、HiSeq X Ten、NextSeq 500/550系列测序平台、dPCR平台 产品优势：全面覆盖癌症风险评估、早期肺结节良恶性筛查、用药指导及实时监控、复发监测，实现对癌症的全病程管理 知识产权：累计申请国内外发明专利10余项、软件著作权20余项 开源软件：OpenGene软件集：AfterQC、MutScan、GeneFuse、fastp等 荣誉资质：国家高新技术企业、广东省肿瘤液体活检工程技术中心、深圳市博士后创新实践基地、中国肺癌防治联盟深圳肺癌防治分中心、CSCO团体会员、NVIDIA Inception Program项目成员、先后93次通过卫生部临检中心、欧洲分子遗传实验质控网EMQN及美国CAP认证等国内外室间质评项目 |
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