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-编者按- 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。NAFLD 和 2型糖尿病（T2DM）是代谢综合征累及肝脏和胰岛β细胞的不同表型，二者享有许多共同的危险因素和发病机制，并相互影响。近日西班牙研究人员发现了一种新疗法有望为这两类疾病共病防治带来新希望！ FGF21即成纤维细胞生长因子21，是一种主要由肝脏合成并分泌到血液的内分泌因子。其可作用于下丘脑、肝脏及脂肪组织，通过多种信号通路改善胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗。这种内分泌因子因其独特的生理作用被认为是治疗NAFLD和T2DM的潜在治疗靶点之一。近年来在动物研究中发现，具有药理活性的FGF21类似物需要采用皮下注射。此外还会带来一些如骨量减少、心率增加及血压增加的不良事件。 近期西班牙巴塞罗那大学药学与食品科学学院Vázquez-Carrera教授团队发表了一项关于口服血红素调节真核细胞翻译起始因子2α（eif2α）激酶（HRI）激活剂EPB-53改善NAFLD和T2DM的研究。其结果显示EPB-53可以增加肝脏和循环中的FGF21水平，从而改善高脂饮食(HFD)诱导的小鼠模型葡萄糖耐量、肝脏脂肪变性及高甘油三脂血症。该研究发表在近期出版的British Journal of Pharmacology。 研究基本设计 10到12周龄的雄性C57BL/6小鼠在恒温恒湿条件下饲养一周后随机分配为两个实验组（每组n=6）。一组接受口服对照剂每日一次灌胃，另一组接受HRI 激活剂EPB-53每日一次灌胃（剂量为300 mg /kg /d）。 在第二项研究中，将10到12周龄雄性C57BL/6小鼠（10-12周大）随机分为四个实验组（每组n=6）并以标准饲料或HFD喂养。其中一组标准饮食和一组HFD喂养小鼠接受口服对照剂每日一次灌胃。同时，另外两组HFD喂养小鼠接受HRI 激活剂EPB-53每日一次灌胃（剂量为300 mg /kg /d）或二甲双胍每日一次灌胃（剂量为150 mg /kg /d），均在喂养过程中最后两周进行。 在第三项研究中，将10到12周龄雄性FGF21敲除（FGF21-/-）小鼠随机分为三个实验组（标准饮食、HFD和HFD联合EPB-53，每组n=5），共喂养3周。 研究主要结果 HFD喂养10周小鼠口服2周EPB-53后，体重增加减少，葡萄糖耐量得到提升，肝脏脂肪变性和高甘油三酯血症得到预防（图1、图2、图3）。与此同时，二甲双胍仅改善了葡萄糖耐受。 图1：各组体重变化，其中CT:对照组，HFD:高脂饮食组，HFD+ EPB-53：高脂饮食+EPB-53组，HFD+MET:高脂饮食+二甲双胍组 图2：各组平均血糖及糖耐量试验情况，其中CT：对照组，HFD：高脂饮食组，HFD+ EPB-53：高脂饮食+EPB-53组，HFD+MET：高脂饮食+二甲双胍组 图3：各组肝脏组织学形态、肝脏及血清甘油三酯及肝酶变化情况，其中CT：对照组，HFD：高脂饮食组，HFD+ EPB-53：高脂饮食+EPB-53组，HFD+MET：高脂饮食+二甲双胍 该研究结果显示FGF21诱导剂化合物EPB-53有望成为治疗NAFLD和T2DM新方法。Vázquez-Carrera 教授的研究团队正致力于开发具有更好药代动力学特征的新型HRI激活剂，用于治疗NAFLD和T2DM，并减少已知的FGF21类似物的不良反应。 参考文献： 1. Mohammad Zarei et al. Oral administration of a new HRI activator as a new strategy to improve High‐Fat‐Diet‐induced glucose intolerance, hepatic steatosis and hypertriglyceridemia through FGF21,British Journal of Pharmacology?(2019).DOI: 10.1111/bph.14678 （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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