【内科论坛】关于阿司匹林对心血管疾病一级及二级预防的评述及建议

本文刊于：中华内科杂志2019,58(4):241-245

作者：张啸飞 胡大一

单位：清华大学北京清华长庚医院 北京大学人民医院

摘要

阿司匹林在心血管疾病（CVD）一级预防方面评述的结论及建议：（1）阿司匹林一级预防对全因死亡率和心血管死亡率可能没有影响，或者最多有轻微降低，但出血风险增加；（2）是否推荐阿司匹林用于一级预防的决策应根据个体临床判断，包括对CVD绝对危险度降低幅度和大出血绝对危险度增加幅度进行评估，兼顾肠癌的风险评估和预期寿命；（3）除了药物治疗，也要强调生活方式改变的重要性，例如戒烟、健康饮食和定期锻炼。不健康生活方式和行为是CVD和其他非传染性疾病的源头。

2018年，就阿司匹林的心血管疾病（CVD）预防作用，尤其是在一级预防方面的应用，Lancet、N Engl J Med相继发表了几篇重要文章^[1,2,3,4,5]，在学术界引起争论。这些文章的发表无疑是一颗惊雷，改变了医生和公众对阿司匹林的认识，并在学术界和公众中掀起了热烈讨论。2019年初，又有两篇阿司匹林方面的荟萃分析分别在Eur Heart J、JAMA发表^[6,7]。这些文章的研究结论是无CVD或低CVD风险的人服用阿司匹林，发生心血管事件的风险不降低或轻微降低，但无论是原创研究还是荟萃分析，均指出出血的风险增加。笔者就最近有关小剂量阿司匹林肠溶片主要对CVD的一级和二级预防作用的相关文献进行解析和评述。

一、阿司匹林的二级预防研究

众多对CVD患者进行的二级预防试验表明，阿司匹林在降低血管事件风险方面获益明显，并得到学术界共识。目前已经进行约287个二级预防试验（涉及约212 000例患者），这些研究数据汇总后，抗栓试验协作组（ATTC）首次以荟萃分析的形式发表在2002年^[8]。结果显示使用阿司匹林可使重要血管事件相对减少22%（绝对风险降低2.5%），获益超过出血风险（绝对风险增加0.42%）。也有明确的证据表明，阿司匹林可降低血管手术后（如支架置入）发生事件的风险，这种风险降低大于出血风险增加。因此，大多数指南在推荐阿司匹林作为急性血管事件后的治疗及某些血管手术的二级预防措施，美国食品药品监督管理局（FDA）也明确阿司匹林作为预防CVD再发的二级预防措施。随后的问题是阿司匹林应用在一级预防中是否有效而受到关注^[9,10,11]。

二、阿司匹林的一级预防研究

1．历史概况：

The Physicians′ Health Study是首个表明长期服用低剂量阿司匹林可预防首次心肌梗死的研究^[12]。ATTC对6项阿司匹林一级预防临床试验的荟萃分析显示，一级预防的CVD首发事件相对减少12%，绝对风险减少0.06%。与急性治疗和二级预防不同，低剂量阿司匹林用于一级预防涉及的预防心血管事件和出血事件的发生率相当，尤其在大多数一级预防中纳入的是低风险患者^[8]。另外，该荟萃分析还有很多缺陷，其在一级预防上的结果受到质疑。例如，首先在统计上是单个多次不同事件的比较，得出男女服用阿司匹林具有异质性或差异性的不同效果。然而，ATTC的研究人员没有使用严格的多重比较标准排除这些差异。其次是由于心肌梗死、缺血性卒中、颅内出血、胃肠道出血的发生率在性别上表现出差异，从而影响了利与弊的平衡^[13]。Theken和Grosser^[14]指出，过去一些研究表明，阿司匹林在预防卒中方面有'男女差异'，女性的预防效果往往更好。根据体重与阿司匹林剂量对CVD和癌症关系的研究，发现这种差异或许是由于体重的原因，因为男性体重超过70 kg的数量远高于女性，所以可能低剂量的阿司匹林对他们并不能起到保护作用。由于众多证据不一，大多数研究不支持阿司匹林的一级预防作用，因此，阿司匹林用于一级预防的指南没有达到一致。欧洲心脏病学学会（ESC）不建议阿司匹林用于一级预防^[9]，美国预防服务工作组（USPSTF）在考虑阿司匹林对心血管事件和出血的获益和伤害之比的影响，以及长期应用对降低结直肠癌风险的潜在作用后，推荐阿司匹林用于一级预防时应基于患者未来心血管事件的风险、出血风险、预期寿命，以及个人倾向性^[10]。美国FDA在官网上就阿司匹林的一级预防应用方面也发表声明：'已审查了现有数据，不相信有证据支持阿司匹林普遍用于冠心病或卒中的一级预防。事实上，使用阿司匹林存在严重风险，包括胃和脑出血的风险增加，而阿司匹林在一级预防方面的益处尚未确定'^[11]。

2．最新相关研究：

最近有三项临床试验报道了低剂量阿司匹林一级预防试验，其结果进一步给出证据：不推荐阿司匹林在健康人或CVD低风险人群应用（7.5%为切点）。三项研究分别是糖尿病患者心血管事件预防研究（ASCEND，涉及15 480例糖尿病患者，超过80%发生心血管事件的风险为低至中危，即5年内风险<10%）、应用阿司匹林降低初发心血管事件风险研究（ARRIVE，为没有糖尿病的12 546例高风险参与者，CVD风险为中危，即10年内风险约为15%）、阿司匹林减少老年人事件研究（ASPREE，涉及19 114例≥70岁的健康老年人）^[1,2,3,4,5]。

基于多项Meta分析^{[8, 15,16,17,18]}和在2018年发表的三项大型随机对照试验^[1,2,3,4,5]，得出如下结论：（1）有高质量证据表明，阿司匹林治疗对全因死亡率和心血管死亡率可能没有影响，或者最多有轻微降低。（2）有中等质量证据表明，10年非致死性心肌梗死减少。（3）有中等质量证据表明，10年非致死性卒中最多有轻微降低。（4）有低质量证据表明，在长期随访（20年）中直肠癌发病率下降。（5）全因死亡率：几项于2018年之前进行的Meta分析评估CVD一级预防试验中阿司匹林对全因死亡率的影响，每项Meta分析均表明阿司匹林仅轻度降低相对危险度（6%~8%），可信区间接近没有影响^[15,16,17]。而2019年发表的Meta分析表明，阿司匹林并没有降低全因死亡率，即使对糖尿病和CVD高风险患者（即10年风险>7.5%）结果也类似。

三项临床试验的作者同时强调研究结果适应于CVD低风险健康和非健康人群，因为计划这些CVD中危风险人群服用他汀类药物比较普遍及综合干预措施比较多，因此作者指出研究结果反映了当代的实际情况和CVD风险管理策略。这里要指出，我国中危风险人群也许就是这三个研究的低风险人群，还需要具体风险模型评估。

2019年1月Eur Heart J、JAMA相继发表了阿司匹林与全因死亡及CVD一级预防的Meta分析^[6,7]。结论分别是在没有CVD的成年人，阿司匹林与降低全因死亡率无关，而与大出血的发生率增加有关，建议需要重新考虑将阿司匹林常规用于一级预防的问题；无CVD者服用阿司匹林，发生心血管事件的风险降低，但出血风险增加。

发表在Eur Heart J的Meta分析的主要疗效结果是全因死亡率，主要安全性结果是大出血。使用DerSimonian和Laird随机效应模型进行汇总评估。共纳入11项试验，涉及157 248例受试者。在6.6年的平均随访中，阿司匹林并没有降低全因死亡率（RR=0.98，95% CI 0.93~1.02，P=0.30）；然而，阿司匹林与大出血发生率增加有关（RR=1.47，95% CI 1.31~1.65，P<0.000 1），增加颅内出血（RR=1.33，95% CI 1.13~1.58，P=0.001）。在糖尿病和CVD高风险患者（即10年风险>7.5%）对全因死亡率和大出血也有类似影响。阿司匹林可降低心肌梗死发生率（RR=0.82，95% CI 0.71~0.94，P=0.006）；然而，此结果具有相当大的异质性（I²=67%），并且在将分析局限于最近的试验之后，这种效应不再明显。试验序贯分析确认阿司匹林对全因死亡率缺乏益处，最大的相对风险降低5%。研究结论是在未发现动脉粥样硬化的健康人群中使用阿司匹林似乎危害增加和缺乏获益。另外阿司匹林可能轻度降低心肌梗死风险；然而，代价是大出血增加，包括颅内出血。因此，建议需要重新考虑阿司匹林常规用于一级预防^[6]。

JAMA发表的Meta分析共纳入13项试验，随机选取164 225例参与者，共随访1 050 511人年。试验参与者的中位年龄62岁（范围53~74岁），男性为77 501例（占47%），糖尿病患者为30 361例（占19%），主要心血管结局的中位基线风险为9.2%（2.6%~15.9%）。与未服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林可显著降低复合CVD结局（每10 000参与者年服用阿司匹林者57.1例，未服阿司匹林者61.4例）（HR=0.89，95% CI 0.84~0.95）；绝对风险降低0.38%（95% CI 0.20%~0.55%）；获益所需治疗人数（NNT）为265例。与未服用阿司匹林相比，服用阿司匹林与重大出血事件的风险增加有关（每10 000例受试者中有23.1例服用阿司匹林，未服用阿司匹林16.4例）（HR=1.43，95% CI 1.30~1.56）；绝对风险增加0.47%（95%CI 0.34%~0.62%）；受到伤害所需人数（NNH）=210例。该Meta分析还表明，阿司匹林心血管事件一级预防的最新研究与先前的研究结果大体一致。当将这些结果应用于具体患者时，临床医生必须考虑除阿司匹林之外的其他干预措施，如戒烟、控制血压和血脂水平，以降低风险^[7]。对此，Gaziano^[19]教授指出，在这项探索性分析中，Zheng和Roddick发现使用阿司匹林与癌症发病率或癌症死亡率之间没有总体联系。这一发现与之前的研究一致，之前的研究直到更长时间的随访才发现阿司匹林对降低总癌症风险的作用。此外，与阿司匹林使用相关的全因死亡率或CVD死亡率也没有显著差异。如何就最近发表的三项试验和荟萃分析的新信息增加目前对阿司匹林一级预防的认识？Gaziano教授指出，阿司匹林对心血管事件和出血影响在2018年试验结果公布后没有实质性变化。这些试验为老年人、糖尿病患者和具有多种危险因素的患者提供了重要数据，并且较长期随访可能对阿司匹林对癌症的影响做出有意义的贡献。根据NNT（265例）和NNH（210例）相近，某些指南不推荐使用阿司匹林用于一级预防，直到等到有明显CVD表现（二级预防）和获益与风险达到清晰分离时再使用阿司匹林。在超过CVD风险阈值的患者，使用阿司匹林的个体化方法是基于准确估计未来事件风险能力。CVD风险计算器往往高估CVD风险正在下降人群的风险。此外，风险不是静止或一成不变的，如果患者停止吸烟，更好地控制血脂和血压，或采取更健康的生活方式，未来心血管事件的风险就会下降。权衡阿司匹林在一级预防中的风险和获益的复杂性，应该医患共同决策。

3．体重与阿司匹林对疾病的交互作用：

2018年7月Lancet发表了体重可能影响阿司匹林剂量对疾病一级及二级预防Meta分析^[20]，研究人员从CVD的一级预防、二级预防和结直肠癌预防三个方面分析阿司匹林在不同体重群体中的效果。指出，低剂量阿司匹林（75~100 mg）只能有效预防体重<70 kg患者发生心血管事件，而在体重≥70 kg患者中，80%的男性和近50%的女性没有效果。相比之下，大剂量阿司匹林只对体重≥70 kg患者有效。鉴于阿司匹林对包括癌症在内的其他结局的影响也显示出与体重有相互作用，因此，一种剂量适合所有人的阿司匹林疗法不太可能是最佳策略，需要一种更有针对性的策略。

在10个合格的阿司匹林一级预防试验（包括117 279例参与者）中，试验体重中位数从60.0 kg到81.2 kg不等（P<0.000 1）。75~100 mg阿司匹林减少心血管事件的能力随着体重的增加而降低（P_interaction=0.007 2），体重50~69 kg者获益（HR=0.75，95% CI 0.65~ 0.85），而体重≥70 kg者无获益（对心血管事件：HR=0.95，95%CI0.86~1.04；对CVD死亡：HR=1.09，95%CI 0.93~1.29）。此外，体重≥70 kg者服用低剂量阿司匹林可增加首发心血管事件的致死率（OR=1.33，95% CI 1.08~1.64，P=0.008 2）。按体重分层还显示出过度剂量的危害：在低体重人群阿司匹林剂量与猝死的风险增加有关（P_interaction=0.001 8），体重<50 kg者接受75~ 100 mg阿司匹林，全因死亡风险增加（HR=1.52，95% CI 1.04~2.21，P=0.031）。换言之，在一级预防方面，75~100 mg剂量的阿司匹林降低CVD风险的能力是随体重增加而下降。体重50~69 kg的志愿者CVD风险下降25%，对于那些依从性特别高，坚持每天按时服用的志愿者，风险下降更多，达到32%，而体重≥70 kg的志愿者CVD风险没有明显下降。另外，体重不足50 kg的志愿者似乎情况格外严峻，因为其猝死风险增加，全因死亡风险增加52%。

高剂量（325 mg）阿司匹林与体重的交互作用相反（P_interaction=0.001 3），只有在高体重时才会减少心血管事件（P_interaction=0.017）。在男性和女性、糖尿病患者以及二级预防阿司匹林试验与身高的关系中，得出的研究结果相似（心血管事件的P_interaction=0.002 5）。由阿司匹林介导的降低结肠直肠癌长期风险也与体重有关（P_interaction=0.038）。在70岁以上的受试者中，阿司匹林也增加3年的癌症风险（HR=1.20，95% CI 1.03~1.47，P=0.02），尤其是体重<70kg的受试者（HR=1.31，95% CI 1.07~1.61，P=0.009）以及女性患者（HR=1.44，95% CI 1.11~1.87，P=0.006 9）。

主要作者之一Rothwell教授在讨论中指出，后续还需要进一步研究来验证和扩展这些结果。目前引起学术界轰动的ASCEND、ARRIVE、ASPREE三项研究结果并没有涉及阿司匹林一级预防中体重差异对CVD的影响。他们正计划按体重大小分层分析ARRIVE试验、日本一级预防项目（JPPP），以及正在进行的每日两倍剂量的ANDAMAN研究（二级预防），高剂量与低剂量对比的ADAPTABLE研究（二级预防），来澄清阿司匹林与体重交互影响的问题。我们期待其研究结果。

4．风险模型应用和建议：

在我国，低剂量阿司匹林作为CVD的预防措施已写入我国的2017年心血管疾病预防指南，该指南建议以下5类人群服用低剂量的阿司匹林（75~100 mg/d）：（1）心血管风险水平相当于10年内主要心血管事件发生率10%；（2）糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少一项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65岁发病史）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）；（3）高血压患者，血压控制良好（<150/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），伴有以下3项危险因素中至少2项：吸烟、低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，<1.04 mmol/L）、男性≥45岁或女性≥55岁；（4）慢性肾脏疾病患者，估算的肾小球滤过率为30~45 ml·min^-1·1.73 m^-2；（5）不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中至少4项：吸烟，男性≥45岁或女性≥55岁，早发心脑血管疾病家族史，肥胖（体重指数≥28 kg/m²）或血脂异常^[21]。但这些标准是否适合以上研究的结果，还需要具体采用我国具体的风险评估模型，并结合以上研究结果、我国人群他汀类药物实际应用情况及其他降低慢性病及CVD综合干预情况，评价获益和风险，并给予个体化治疗和建议。

以上研究也对我国一级预防及风险工具模型应用及风险预测提出了有益的启示和挑战。挑战是利用西方人群风险模型预测我国人群往往高于实际风险，欧美人群CVD风险分类的阈值也不同于我国^[22]。而多数阿司匹林一级预防研究结果往往在西方人群，其风险分类往往处于较低或中危水平，相对于我国而言，这些绝对风险却是处于较高水平，例如中危或高危水平。启示和建议是上述国内应用阿司匹林的这些标准是否适合以上研究的结果，还需要在临床实践中根据我国自己风险模型，并结合以上阿司匹林一级二级预防研究结果和具体国情，具体给予阿司匹林应用与否的个体化治疗和建议。因为风险不是静止不变的，要监测与风险模型有关的危险因素和行为等综合因素，及时评价风险模型的变化而采取恰当的个体干预措施。

三、结论

1．有高质量证据表明，阿司匹林对全因死亡率和心血管死亡率可能没有影响，或最多有轻微降低，但出血风险增加。

2．是否推荐阿司匹林用于一级预防的决策应根据个体临床判断，包括对CVD绝对危险度降低幅度和大出血绝对危险度增加幅度综合评估，兼顾肠癌风险评估和预期寿命。采用风险评分对男性和女性分别进行风险评估，估计不同临床患者的绝对风险，并结合以上阿司匹林一级二级预防的研究结果，考虑利与弊（风险降低程度与出血危害程度的比值等），个体化决定阿司匹林在我国不同患者的应用取舍。但这一评估方式在我国现行临床工作模式（一位医生半天要看50例患者）可能并不可行。

3．从动脉粥样硬化性CVD一级预防的规律分析，在有适应证的人群（如40岁以上的2型糖尿病患者），使用中小剂量他汀类药物，应处于预防、稳定或逆转斑块的更上游，获益与风险比也更合理。随大量他汀类药物已过专利保护期，成本也大幅下降。另一个我国应加强的一级预防领域是不断提高高血压的控制率。

4．不健康生活方式是CVD与其他非传染性疾病的源头。戒烟、运动、健康饮食、'双心医学'实践是CVD一级预防的基础。

5．我国新的指南应充分考虑阿司匹林的研究证据。强调其在二级预防中的重要作用，但也不可忽视出血风险的评估与防控，尤其是消化道出血和脑出血，特别在高龄老年人。根据整体一级预防的证据，应对阿司匹林持非常谨慎的态度。2017年指南已在某些程度上不再适用。在CVD一级预防的实践中，应更加积极推进获益更明确、风险相对更低的药物，如他汀类药物和降压药物，或他汀类药物与降糖的'多效片'——polypill。知难而上，努力攻坚——改变不健康的社会环境与个体不健康的生活方式。

参考文献（略）