肺癌放疗复发后如何再次放疗

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，据统计，2009年美国新发肺癌患者219 440例，死亡159 390例，故也是最主要的癌症杀手(Jemal et al. 2009)。国际癌症研究机构(IARC)最近的数据显示2008年全世界范围内有160万新发肺癌患者（其中男性138万，女性95万），2010年共138万患者死于肺癌（其中男性95万，女性43万）。因此，肺癌对于世界健康卫生组织而言是个巨大的问题和严峻的挑战(IARC 2010)。
　　人们花费大量时间、精力、财力等以优化其诊疗方式。近十年来，新的诊断方法层出不穷，包括新的分子肿瘤学方法如目前广泛使用的正电子发射断层摄影术（PET）（与CT扫描联合使用）对肺癌进行诊断与分期(Vanuytsel et al. 2000; Videtic et al. 2008)，同时其也被用于优化放射治疗计划 (Nestle et al. 1999, 2006; Faria et al. 2008; Schaefer et al. 2008; MacManus et al. 2009; Grgic et al. 2009; Hanna et al. 2010; Riegel et al. 2010; Wu et al. 2010)。在治疗领域，革新的方法主要有电视胸腔镜手术(VATS)、新的精确放射治疗方法(三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗)以及新的化疗药物（第三代细胞毒药物，靶向药物）。这些方法使得肺癌的诊断和治疗变得更加有效，但目前仍然存在一些问题，尤其是只有小部分的肺癌患者被早期发现，从而获得手术治愈的机会。绝大多数的非小细胞肺癌和几乎所有的小细胞肺癌患者发现时已经失去手术机会，对于这些患者来说，放疗和/或化疗，单一治疗或联合治疗在过去的20年中已成为主要治疗方法，并在全世界范围内广泛应用。即使目前出现了新的生物学以及技术学进展，肺癌的诊治依然没有取得质的飞跃，不论组织学（非小细胞肺癌或小细胞肺癌），分期（早期，局部晚期或晚期转移性），初始治疗（手术，放疗，化疗或联合治疗），复发仍然是肺癌治疗后出现的主要事件。很多报道显示肺癌初始治疗后迅速出现复发，或几年后即出现治疗失败。所有复发的原因大致分为三类，局部(如肺实质、支气管残端或胸壁)复发、区域(如纵隔淋巴结)复发和远处转移(脑、肝、肾上腺、骨或对侧肺)。同一患者可能出现多种复发情况，一旦发生，都是致命性事件且无有效的治疗手段。另外，复发会导致很多临床症状的出现，需要进一步对症支持治疗，同时会出现生活质量急剧下降和治疗增益比的下降。
　　单纯肺实质内出现的复发（同侧或对侧肺），应当将治疗后肺实质内复发与异时性肺内第二原发肿瘤区别对待。异时性第二原发肺癌在原发肺癌治疗后出现，其有特殊的诊断标准以区别于复发或转移性肺癌(Martini and Melamed 1975)。第二原发肿瘤有以下特征：(I)组织学不同或(II)组织学与原发肺癌相同，但(a)距原发肿瘤发生至少2年，(b)第二肿瘤起源于原位癌或(c) 第二肿瘤位于不同肺叶或对侧肺，但确诊时无淋巴管癌栓及肺外转移。虽然本文不涉及第二原发肿瘤的讨论，对早期(I-Ⅱ期)非小细胞肺癌 (Jeremic et al. 2001)和Ⅲ期非小细胞肺癌(Kawaguchi et al. 2006)的研究发现，随着时间的推移，肺癌幸存者罹患第二原发肺癌的风险增加。放疗在第二原发肺癌治疗中亦发挥重要作用(Jeremic et al. 2001)。
　　首要的问题很简单：治疗或是不治疗？如今看来这个问题似乎有点过时，尤其是在西方国家，延长患者的生命是第一位的。最近Hung等(2009)再次证实积极的治疗优于单纯支持治疗。下一个问题是采用根治性治疗还是姑息性治疗？更多的会选择根治性方法，特别是手术和放疗。许多研究由于样本量过小而无法获得对治疗决策有贡献的预后指标，然而复发后疾病分期以及体力状况影响着治疗方式的选择。
　　肺癌经任何治疗模式（外科、放疗和化疗）或联合治疗后都可能出现复发，同样，以上的任何治疗手段也能治疗肺癌复发。是否考虑外科（再次手术）治疗复发性肺癌，既往完全切除与否是主要因素，同时无其它复发灶，无伴随疾病。另外，肿瘤复发部位及分期对治疗决策起重要作用。已进行了一系列大型的外科研究(Gabler and Liebig 1980; Dartevelle and Khalif 1985; Watanabe et al. 1992; Voltolini et al. 2000)，6000多例局部复发患者，1％-1.7％患者接受了根治性手术，大多数再手术患者为肺内复发。大多数再手术患者预后不佳，2年生存率仅23％(Pairolero et al. 1984)，中位生存时间7-26个月(Becker et al. 1990; Lesser et al. 1997; Voltolini et al. 2000; Westeel et al. 2000)。最近的小样本研究(n = 12)报道5年生存率为15.5％(Voltolini et al. 2000)。分期较早的复发性肺癌在肺全切术后具有更高的局部控制和总生存率，虽然病例中包括第二原发肺癌，I期的5年生存率约50％，II期达40％(Regnard et al. 1999)。Hung等(2009)报道I期肺癌患者初始手术治疗后再次复发的1、2年生存率分别为48.7％ 和17.6％。研究显示对于局部复发患者采取根治性手术生存率优于采取放疗和/或化疗患者，更优于不采取任何治疗的患者。然而，单纯局部复发患者治疗后生存时间与同时存在局部复发和远处转移的患者无明显差别。尽管研究采用更新的治疗策略包括更完善的随访程序以及可选的治疗方式，但得出的结果仍不尽人意。近年来出现了一些新的治疗理念，例如对既往放化疗或立体定向放射治疗后复发患者采取外科模式治疗。Bauman等(2008)报道24例放疗后(其中22例为同步放化疗)复发患者进行手术治疗，中位生存时间30个月，3年生存率47％。最近的两例来自日本的个例报道(Suzuki et al. 2007; Neri et al. 2009)显示I期非小细胞肺癌患者采用三维适形放疗或立体定向放射治疗后复发采取肺叶切除术，无瘤生存时间超过12个月。
　　放疗可以用来治疗手术后胸腔内各个部位的局部或区域复发肺癌。胸腔内局部或区域复发分为胸壁/胸膜、肺实质、支气管残端和纵隔淋巴结复发，单一或合并出现。许多报道显示了其有效性(Green and Kern 1978; Kopelson and Choi 1980; Law et al. 1982; Shaw et al. 1992; Curran et al. 1992; Yano et al. 1994; Leung et al. 1995; Emami et al. 1997; Kagami et al. 1998; Kono et al. 1998; Jeremic et al. 1999a, b)。这些研究显示，与复发部位一样，剂量强度尤其是高剂量对治疗效果具有重要影响。支气管残端复发预后好于胸壁/胸膜或纵隔淋巴结复发。Jeremic 和 Bamberg（2002）对仅有支气管残端复发而无胸内其它部位复发的有关文献进行分析，发现中位生存时间近28.5个月，5年生存率为31.5％。该研究明确了外照射可作为这类复发患者的治疗选择。在Jeremic 等的 (1999a, b)一个早期(如I期：T2N0)支气管残端复发的小型亚组研究中(n = 7)，仅7例样本的早期(T2N0)支气管残端复发病例中，使用高剂量外照射(≥60 Gy)，5年生存率达57％，几乎接近非小细胞肺癌首诊后单纯手术治疗效果(Mountain 1986; Naruke et al. 1988)。一个有趣的难以解释的现象是这一生存率几乎优于首次治疗时采用高剂量常规照射或超分割照射治疗同期别非小细胞肺癌的结果(Ono et al. 1991; Morita et al. 1997; Jeremic et al. 1997; Sibley et al. 1998; Hayakawa et al. 1999; Jeremic et al. 1999a, b)。Law等(1982)对气管、支气管广泛复发进行了研究，结果也进一步支持外照射在支气管残端复发治疗中的有效性。患者中位生存时间达19个月，1年、3年生存率分别为75％和12.5％。结果表明，尽管病灶广泛，只要仍是局部疾病（无淋巴结转移），仍然能从放射治疗中获益。一旦残端合并其它部位复发，例如区域淋巴结，则生存率立即出现下降(Curran et al. 1992; Jeremic et al. 1999a, b; Kagami et al. 1998; Kono et al. 1998)。
　　外照射也用于治疗既往曾接受放疗的胸腔内局部或区域复发性肺癌，尤其是非小细胞肺癌。到目前为止，仅有9篇英文文献报道249例患者的治疗结果。尽管文献报道对于胸部疾病，可采用放疗进行再次治疗，但到底哪部分原先接受胸部放疗的患者在疾病自然进程中可进行再程照射仍不明确。Estall等(2007)研究了接受多次放疗的肺癌患者，尽管预期首次治疗时采用放疗的比率为76％(Delaney et al. 2003)，但实际比率为52％。首程放疗应用于大部分胸内病灶局限的病例（79％），二程、三程放疗患者比例分别为22％和21％。治疗疗程增加，各疗程之间的时间间隔缩短，总剂量以及分割次数同样减少，反映了终末期患者体力状况和预后变差。尽管这些数据有助于完善胸部肿瘤治疗模式，但研究仅覆盖两年时间(1993、1996)，没能进一步延长研究时间。另外，不同地区/国家/研究所对于肺癌具有不同的首程和再程放疗比率，但是其它地区/研究所没有类似的研究以提供更详细的数据。
　　一些观点认为，应用再程放疗具有挑战性。首先，极少的数据能证实再程放疗的有效性，难以确定达到根治性或姑息性治疗的剂量和疗程，同时不能忽略再程放疗导致的毒性反应，尤其是既往曾接受高剂量的根治性放疗。然而，早期研究报道了复发性肺癌再程放疗的可行性和有效性(Green and Melbye 1982; Jackson and Ball 1987; Montebello et al. 1993)。这些回顾性研究偏向于手术后复发以及术后辅助放疗后转移或第二原发肺癌的病例。首程放疗剂量范围25-80 Gy，复发时照射剂量6-70 Gy，累积剂量43-150 Gy。几乎没有患者接受第三程放疗(二程再放疗)。首程放疗或多或少对未累及淋巴结进行预防照射，而再程放疗时治疗靶区明显限制在可见的复发区域，安全边界1-2cm(Green and Melbye 1982; Jackson and Ball 1987; Montebello et al. 1993; Gressen et al. 2000; Okamoto et al. 2002)。为防止过多的毒性反应发生，尤其是肺和脊髓,应控制再程放疗的总剂量和照射范围。再程放疗的主要目的是减轻症状，2000年Gressen等(Gressen et al. 2000)综述了此类相关报道，再程放疗对咯血控制率为83％，咳嗽为65％，呼吸困难和胸痛的控制率分别为60％和64％，再程放疗引起的并发症发生率低于预期，仅有5％(Green and Melbye 1982; Jackson and Ball 1987; Montebello et al. 1993; Gressen et al. 2000; Okamoto et al. 2002)。最常见的并发症为放射性肺炎，发生率为3％，放射性脊髓病及肋骨骨折罕见。最近的研究报道了较高的放射性肺炎发生率 (Okamoto et al. 2002)，该研究对有症状和无症状的患者进行了再程放疗，在接受累积剂量12-150 Gy后发生2级（中度）放射性肺炎。这使得研究者能有机会使用更高剂量的照射，患者接受中位照射剂量45 Gy，症状缓解率为75％，而既往研究中平均剂量为30 Gy(Green and Melbye 1982; Jackson and Ball 1987; Montebello et al. 1993; Gressen et al. 2000)，症状缓解率为48％-72％。这意味着高剂量在不增加重度（≥3）放射性肺炎发生率情况下可能带来高缓解率，该研究中位生存时间达8个月，2年生存率为27％，接近根治性和高剂量治疗的效果，其中位生存时间15个月，2年生存率51％。而早期研究(Green and Melbye 1982; Jackson and Ball 1987; Gressen et al. 2000)中位生存时间为5个月。另外，研究发现70岁以下和70岁以上的患者其治疗效果无差异(Gressen et al. 2000)，意味着外照射在复发性肺癌上具有更广的适应症，尤其是姑息性治疗或可忽略发生严重远期副反应时。Krame等最近的研究(2004)证实了这一观点，研究采用8 Gy分2次照射，一周完成。中位生存时间为5.6个月，71％的患者获得一个或一个以上症状部分或完全缓解。呼吸困难、咯血和咳嗽的缓解率分别为35％、100％和67％。45％的患者治疗后KPS评分增加，症状缓解时间达4个月。
　　与Kramer等（2004）的研究不同，Tada等（2005）采用根治性治疗，19例Ⅲ期非小细胞肺癌患者接受50 Gy/25F，1次/天照射，有1例接受60 Gy/30F，1次/天照射，5例患者未完成处方的再程照射剂量。首程放疗与再程放疗之间的时间间隔为5-60个月（中位16个月）。再程放疗照射野平均大小为64 cm2 (30-204 cm2)。结果总缓解率为43％，1、2年生存率分别为26％、11％，中位生存时间为7.1个月。研究发现体力状况对生存时间存在影响，各组生存时间分别为12.6个月(PS 0C1)、7.1个月(PS 2)和1.1个月(PS 3)。有14例患者完成处方剂量照射，其中位生存时间为10.5个月。除了1例胸痛患者，其余所有患者症状均得到改善，1例患者发生3度放射性肺炎，2例患者发生2度食管炎。2003年Wu等(2003)首次报道了外照射后局部复发肺癌患者进行再程放疗的前瞻性ICII期临床研究结果。研究共入选23例患者，年龄43-79岁，中位年龄68岁，9例鳞癌，7例腺癌，7例小细胞癌。原分期Ⅱ期7例，Ⅲ期16例。首程放疗与复发间隔时间6-42个月（中位13个月）。首程放疗中位总剂量为66 Gy(30-78 Gy)，再程放疗使用三维适形技术，常规分割，靶区主要为可见复发区域，中位总剂量51 Gy(46C60 Gy)。再程放疗后，中位生存时间14个月，2年生存率21％，2年局部无进展生存率42％。9％的患者发生1-2度食管炎，22％患者发生1-2度肺炎，随访期间未发生3度以上毒性反应（再程放疗结束后中位随访时间15个月），17例(74％)发生0-1度远期毒性，6例(26％)CT检查发现肺纤维化，其中2例患者存在相应症状(3度)。这一研究使用了新的、广泛应用的适形技术，值得进一步推广，适用于局部区域复发患者，可以不考虑首程放疗的影响，但远期毒性需要更长时间的观察才能获得结论。
　　近年来，首次报道了使用高度精确放疗技术治疗非小细胞肺癌。Poltinnikov等（2005）首次通过大分割立体定向技术治疗17例放疗后复发患者，所有患者首次治疗为同步放化疗，中位剂量52 Gy(50-66 Gy)。首程放疗完成至再程放疗开始之间中位时间间隔为13个月(2-39个月)。大分割中位总剂量为32 Gy(4-42 Gy)，中位分割剂量为4 Gy(2.5-4.2 Gy)，每周3-5次照射。5例患者进行同步化疗，5例(29％)患者影像学证实肿瘤缓解，5例(29％)疾病稳定，再程放疗后中位生存时间为5.5个月(2.5-30个月)。11/13例 (85％)患者症状缓解，2例(15％)患者症状未缓解，研究未观察到3度或以上的副反应。
　　2008年另两篇文献也同时报道了采用立体定向放疗治疗复发性非小细胞肺癌的结果。Chang等(2008)采用基于四维CT的放疗计划治疗14例孤立性复发肿瘤，给予40-50 Gy的照射剂量，这些患者既往已接受根治性放疗，或联合化疗以及手术。中位随访时间17个月(6-40个月)，治疗区域接受50 Gy照射的局部控制率为100％，其中3例（21％）患者出现纵隔淋巴结转移，5例（36％）出现远处转移，4例（29％）患者出现2度放射性肺炎。Coon等(2008)报道了类似的分次立体定向放射治疗技术，其采用新的照射技术赛博刀，共入组复发病例12例，总剂量60 Gy，分3次照射，大部分患者使用PET/CT来勾画肿瘤区。所有患者通过CT或PET/CT进行疾病随访。结果总缓解率75％，17％的患者疾病稳定，1例（8％）患者7个月后出现局部复发，9例 (75％)患者出现局部、区域复发或远处转移，中位疾病进展时间3个月(2-7个月)。中位随访时间11个月，局部控制率92％，总生存率67％。图1示赛博刀剂量分布。2008年Zimmermann等(Zimmermann et al. 2008)报道了研究的进展摘要，全文值得期待。这些数据为大分割立体定向再程放射治疗的应用带来了曙光。
　　Beavis等(2005)首次报道了另一放疗技术-束流调强放疗(IMRT)在非小细胞肺癌复治中的作用。虽然调强放疗技术与常规放疗技术相比，对于危及器官的剂量分布相似，但靶区剂量分布，IMRT具有优越性。由于调强放疗的优越性（如肿瘤的部位和外形同样适合再程放疗），其应用越来越广泛，在肺癌的再程放疗中将起重要作用。
　　最近Cetingoz等(2009)报道了目前最大宗病例使用再程外照射治疗38例非小细胞肺癌的研究，大部分患者（81％）由于存在不良预后因素如疾病晚期、体力状况差、显著的体重下降、既往接受了姑息放疗。首程放疗时剂量范围28.8-67.2 Gy（中位30 Gy)，分割数9-33次(中位10次)， 分割剂量2.0-3.2 Gy。首程放疗与再程放疗中位间隔时间仅8个月（1-42个月），再程放疗为姑息性目的。再程放疗中位总剂量25 Gy(5-30 Gy)，中位分割次数10次（1-10次），中位分割剂量3 Gy（2-10 Gy），中位总生存时间（首程放疗开始计算）13.5个月（4-65个月），而再程放疗后的中位生存时间为3个月（0-65个月）。疾病确诊后的1年生存率57.8％，2年生存率28.8％，再程放疗后的1年生存率8.7％，2年生存率5.8％。80％的患者症状改善，咯血、咳嗽、呼吸困难及胸痛缓解率分别为86％、77％、69％和60％。接受再程放疗的时间间隔在35周及以上者的生存时间长于时间间隔在35周以内者。仅1例患者发生3度食管炎。图2示1例行姑息性再程放疗患者情况。
　　综合目前相关文献，尤其是最近的研究使用了高度精确的放疗计划和先进的放疗技术，如下问题仍然应当考虑：1.由于使用不同的照射技术导致照射参数存在较大差异，尤其是照射总剂量、分割剂量和处方剂量的差异，以及剂量不均匀性是否得到修正的问题；2.目前的趋势是肿瘤外放边界尽量小，但是否是为某个特殊的复发肿瘤而设定或是常规技术要求不得而知；3.应用不同的毒性反应评分系统报告再程放疗期间及结束后出现的毒性事件已成为一种趋势；4.近期的研究对首程放疗与再程放疗的时间间隔进行了详细描述(Okamoto et al. 2002; Wu et al. 2003; Tada et al. 2005; Poltinnikov et al. 2005; Cetingoz et al. 2009),但并非每个研究均对此进行了描述(Chang et al. 2008; Coon et al. 2008)。对于首程放疗与再程放疗时间间隔的研究对理解自然病程、潜在的预后因素以及减少两次照射期间预期发生的毒性反应的严重程度具有重要作用。各项研究中，再程放疗最早开始于首程放疗后1-6个月，最迟39-87个月，中位值13-16个月(Wu et al. 2003; Tada et al. 2005;Poltinnikov et al. 2005)，而Cetingoz等(2009) 的报道为8.5个月，Okamoto等(2002)报道为23个月。确定首程放疗与再程放疗时间间隔研究的重要性来自于Tada等 (2005)的研究结果，除了体力状况，两次照射之间的时间间隔也是影响疗效的重要因素。时间间隔在12个月以下、12-18个月和18个月以上的患者中位生存时间分别为2.1个月、7.1个月和11.5个月。虽然Gressen等(2000)的研究未发现这一影响，但Cetingoz等(2009)的研究采用多变量分析表明，时间间隔是影响总生存率的唯一独立预后因子。这些发现意味着时间间隔长者可能肿瘤侵袭性较低，但放射肿瘤医生更偏向于使用更高剂量来治疗这类患者。
　　放疗通常不用来治疗局部复发的小细胞肺癌。对于既往接受同步放化疗的局限期患者，再程放疗只会增加毒性而不能使患者获益。对于广泛期患者，首次化疗后出现复发同时伴有症状的患者，可考虑放疗。一些回顾性研究(Ihde et al 1979; Ochs et al. 1983; Salazar et al. 1991)分析了使用21-60 Gy剂量照射治疗复发的局限期和广泛期小细胞肺癌。尽管照射野内的病灶缓解率为52％-77％，但其中位生存时间仅3-4个月，与早期进展的生存率相似。然而较宽的剂量分布使得一些学者认为更高剂量(≥40 Gy)的照射可能为患者有限的剩余生命里带来更高的姑息缓解率。