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恶性肿瘤骨转移二磷酸盐治疗 二膦酸盐用于恶性肿瘤骨转移治疗的主要目标是减轻骨疼痛，预防、减少或推迟骨相关事件的发生风险，改善患者生活质量、独立生活能力及自主活动能力。 二膦酸盐种类：
第一代至第三代二膦酸盐的抗骨吸收活性及控制高钙血症的药理学活性逐渐明显递增，临床用药剂量也随之逐渐递减，但是，在等效剂量下的临床用药疗效观察，第一代、第二代、第三代之间的临床药效学差异不明显，即临床疗效大致相当。 由于第二代和第三代二膦酸盐的半衰期明显较第一代延长，因此第二代和第三代二膦酸盐在缓解高钙血症方面的临床疗效由于第一代二膦酸盐。 在用药安全性方面，第三代二膦酸盐静脉用药与第一代及第二代静脉用药相比较，第三代药物对肾功能损害的风险明显降低，而第一代和第二代药物静脉注射较快，可能引起肾功能损害；第一代口服用药生物利用度较低；第一代和第二代较大剂量用药时可能发生胃肠反应。在长期用药后发生颌骨坏死的严重罕见不良反应方面相比较，目前该不良反生主要发生于帕米磷酸、阿仑膦酸、唑来磷酸等第二代和第三代二膦酸盐类药物长期用药后，尚未见报道该不良反应发生于第一代二磷酸盐类药物。 目前除用于治疗骨质疏松的第一代二膦酸盐伊替膦酸被淘汰外，其他第一代和第二代二膦酸盐类药物仍然应用于临床。 不含氮类的二膦酸盐的药理学实验结果特点表现为：产生AppCp类代谢产物；不抑制蛋白质异戊二烯化；通过阻断细胞因子产生抗炎作用；通过长生App类似物，激活Caspase途径导致细胞凋亡。 含氮类二膦酸盐的药理学实验结果特点表现为：含氮类二膦酸盐的抗骨吸收药理学活性显著高于不含氮类二膦酸盐；无AppCp类代谢产物；抑制蛋白质异戊二烯化；无明显抗炎作用；可能引起类感冒样不良反应。 口服类二膦酸盐：包括氯屈瞵酸、阿仑膦酸、伊班膦酸口服制剂。 【优点】：用药方法更符合人体生理状态、用药方便、经济、不需要特殊医疗护理，尤其适用于骨转移患者长期生存者在家中生活自理用药。 【缺点】：生物利用度低，尤其是第一代二膦酸盐口服用药生物利用度仅1-5%；长期大剂量口服用药可能对胃肠产生刺激作用；食物和钙剂均可影响二膦酸盐的口服吸收，因此主张空腹服用，服用时不与钙剂同服，服药后需要保持坐位或站立位，这样会使一部分患者感到不方便。 **尽管口服用药生物利用度低，但该类药物摄入血液后50%左右浓聚于骨骼，选择性地抑制破骨细胞，从而抑制骨吸收，沉积于骨的二膦酸盐释出甚慢，在人体内存留几个月至数年。 **二膦酸盐不同途径给药比较的Meta分析结果显示，二膦酸盐口服用药与静脉用药对于骨相关事件的疗效无差异。（伊班膦酸有静脉及口服制剂，国内无药。） 静脉用药类：新一代二膦酸盐的静脉注射制剂肾脏安全性明显改善，治疗恶性肿瘤骨转移的给药时间间隔为21-28天，每次静脉注射时间明显缩短，伊班膦酸静脉滴注时间2小时以上，唑来磷酸静脉滴注时间仅需15分钟以上。所有二膦酸盐类药物静脉滴注时应该注意，不能与钙离子的体液溶解和稀释二膦酸盐，也不能与含钙离子的药物共同输注，因为二膦酸盐可以与钙离子形成络合物，产生沉淀；用药前评估肾功能及用药安全性。 作用机制： 二膦酸盐是内生性磷酸盐的异构体，二膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收、并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。 二膦酸盐类药物与骨有高度的亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。一般在二膦酸盐用药后24-48小时，可见有抑制骨吸收的作用，而对骨形成的降低则出现较晚，约历时3个月骨吸收和骨形成之间可以再达到一个新的平衡。二膦酸盐通过抑制破骨细胞，对骨小梁的溶解和破坏，从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其他症状。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。二膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。因此，☆二膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移，缓解骨疼痛及减少骨相关事件的作用机制涉及到骨转移病变及骨代谢的多环节多步骤：抑制破骨细胞成熟；抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；抑制成熟破骨细胞的功能；减少细胞因子的产生，如白细胞介素-6；诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增值，诱导肿瘤细胞溶解，而影响肿瘤细胞活性；抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质；抗肿瘤血管生成效应。 临床应用： ASCO虽然少数临床研究证明，二磷酸盐可以预防骨转移的发生，但是委员会仍建议除临床试验外，即使乳腺癌患者有发生骨转移的高危因素，也不推荐预防性使用二膦酸盐。 ASCO乳腺癌患者由于化学治疗导致提前绝经可能出现骨质疏松，使用二膦酸盐是治疗的手段之一。 中国共识： 一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始二膦酸盐治疗。 无骨痛等临床症状，但已确诊骨转移的患者，仍然建议常规使用二膦酸盐治疗。 对于仅放射性核素骨显像阳性疑似骨转移的患者，不推荐常规给予二膦酸盐治疗。 情况允许时，二膦酸盐用药时间6个月以上。 骨转移患者接受二膦酸盐治疗期间，出现骨相关事件，仍然可以继续用二膦酸盐。 停药指征：出现不可耐受的药物相关不良反应或预期继续用药不再获益。 唑来膦酸 4mg，+100ml NS或 5%GS静脉注射 ＞15min，每3-4周重复 伊班膦酸 6mg，+500ml NS或 5%GS静脉注射 ＞2h，每3-4周重复 不良反应： 很常见：无明显临床症状的低磷血症（约20%），因肾钙分泌减少。 常见（1-10%）： 流感样症状（约9%），如发热、疲乏、寒战、骨关节痛、肌痛。 胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退。 低钙血症（3%）。 肾功能不良，血肌酐和血尿素氮升高，相对少见。 少见（0.1-1%）： 血小板减少，白细胞减少，头晕，感觉错乱，味觉障碍，感觉迟钝，感觉过敏，震颤，焦虑，睡眠失调，视物模糊，腹泻，便秘，腹痛，消化不良，胃炎，口干，呼吸困难，咳嗽，瘙痒，皮疹，出汗增加，急性肾衰竭，血尿，蛋白尿，变态反应，衰弱，外周水肿，注射部位疼痛、刺激、红肿、硬化，胸痛，体重增加，低镁血症。 偶发（0.01-0.1%）：全血细胞减少。 罕见（＜0.01%）：精神混乱，葡萄膜炎，巩膜外层炎，心动过缓，血管神经性水肿，高钾血症，低钾血症，高钠血症，炎性眼炎，下颌骨坏死。 1.肾损害： 定义：血清肌酐SCr水平升高≥0.5mg/dl（基础血清肌酐＜1.4mg/dl）或升高≥1.0mg/dl（基础水平≥1.4mg/dl）；GFR（MDRD公式）下降≥25%。 二膦酸盐的肾毒性主要发生于静脉用药的患者，对于血清肌酐＜3mg/dl的患者不须调整剂量；避免静脉滴注过快，所有接受治疗的患者定期（3-6）个月监测尿蛋白，如24小时尿蛋白＞500mg应考虑停药直到患者肾功能恢复正常。 2.颌骨坏死： 下颌骨坏死，罕见的严重不良反应，多发生于长期应用二膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者，或近期接受过拔牙及口腔外科手术治疗，或联合化疗、放疗、皮质激素治疗，或并有贫血、凝血疾病、感染，机制不明。主要发生于长期使用含氮类的第二代或第三代二膦酸盐。 表现：继发于感染区域的骨质暴露，骨质坏死，周围的牙龈和口腔黏膜炎性反应，溃疡和持续的疼痛，牙齿松动。严重者发生上颌骨或下颌骨的病理性骨折。 分期：根据颌骨坏死的疼痛程度、骨质暴露程度及牙龈肿胀程度，及对抗生素冲洗的疗效、是否应用清创术及静脉抗生素，将颌骨坏死分为3期：I期，骨质有暴露，但无临床症状和软组织感染；II期，骨质有暴露并且有相关的疼痛或肿胀或软组织感染；III期，有病理性骨折且骨质有暴露，软组织感染不能被抗生素有效控制。 当患者符合以下3条诊断标准时即可确诊：①正在进行或既往曾经进行过二膦酸盐的治疗；②持续8周以上的颌面骨质暴露，伴有疼痛、溢脓或肿胀；③既往未进行过颌骨放射治疗。对于骨质暴露未达到8周的患者可疑诊为颌骨坏死，此类患者应密切随访以明确诊断。 治疗：目标是减轻疼痛，控制软组织感染以及阻止骨骼的继续损害。 不同阶段颌骨坏死的治疗方式： I期，保守治疗，每日用抗生素冲洗口腔，而不必性外科治疗，I期治疗的目的是避免进一步的骨质坏死； II期，长期应用针对病原菌的抗生素治疗、镇痛治疗，加上与I期患者相同的非手术治疗；可选用青霉素类的抗生素，对青霉素过敏者亦者亦可选用甲硝唑、克林霉素、多西环素等。难治性复发的II期患者可延长抗生素的应用时间或联合使用抗生素。 III期，往往需要外科清创术或切除术来减少坏死的骨质，应采用死骨切除术以去除死骨骨片，同时还应进行保守治疗，包括镇痛药的使用，针对病原菌选用口服或静脉给予抗生素。 **目前没有针对颌骨坏死后二膦酸盐的选择策略。 预防：治疗前进行口腔检查，去除化脓的不能修复的牙齿和受损的牙周组织，检查义齿是否合适等，在治疗过程中要保持口腔清洁，定期检查口腔。所有患者均应告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作，积极处理牙齿感染等。对怀疑发生颌骨坏死的患者，无论是否存在活动性感染，抗生素治疗通常是有益的，如果佩戴了可移动的义齿，夜间应去掉，也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激。 该文内容摘自《恶性肿瘤骨转移的诊断与治疗》第二版 |
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