洋地黄类药物的应用历史悠久

强心苷类药物也称洋地黄类药物的应用历史悠久。1785年起，洋地黄类药物开始用于心力衰竭的治疗。经典的口服药物地高辛在临床的应用已经有200多年。

OPTIMIZE-HF注册数据显示，仅30%的心室收缩功能下降者住院前用地高辛，仅8%的有心衰表现者出院前加用地高辛。美国的数据显示，1997年至2002年，应用地高辛的总人数和心衰患者人数呈逐年下降趋势。

近期的一些研究提示洋地黄类药物在治疗心力衰竭方面的结果是中性的甚至增加死亡率。分析欧洲、美国及我们国家的心衰指南，不难发现洋地黄类药物在治疗心力衰竭方面的推荐级别也在逐渐下降。但不可否认，洋地黄类药物在我国特别是基层医院依然使用很广泛。

▲洋地黄类药物的种类

那么我们来看看，指南是如何推荐的呢？

2016ESC心衰指南：

“伴快速型心室率房颤的心衰患者，在急性或慢性情况下启动治疗的推荐”中，对于NYHA IV级患者，除了治疗急性心衰外，为了减慢心室率，可以考虑静脉推注胺碘酮，或对未用地高辛的患者，静脉推注地高辛（IIa，B）；对于NYHA I-III级患者，尽管用了β受体阻滞剂，心室率仍较快，或β受体阻滞剂不能耐受或有禁忌，应当考虑用地高辛（IIa，B）。

“对选择的症状性HFrEF患者（NYHA II-IV级）推荐的其他药物治疗”中，对于用了ACEI、β受体阻滞剂和ARB治疗，仍有症状的窦性心律患者，可以考虑用地高辛，以降低全因或心衰住院的风险（IIb，B）。

2018年中国心衰指南：

应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状的HFrEF患者（Ⅱa，B）。

在急性心功能不全患者中，洋地黄类药物可轻度增加心输出量、降低左心室充盈压和改善症状。主要适应证是房颤伴快速心室率（>110 次/min）的急性心衰患者（Ⅱa，C）。

房颤合并NYHA 心功能 Ⅰ～Ⅲ级的患者，若对 β受体阻滞剂不能耐受、有禁忌证、反应欠佳，HFrEF患者可用地高辛（Ⅱa，B），NYHA心功能Ⅳ级的患者，应考虑静脉应用胺碘酮或洋地黄类药物（Ⅱa，B）

作用机制

1. 正性肌力作用

• 抑制Na+-K+-APT酶，使细胞内的Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+水平提高，发挥正性肌力作用

• 提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长

• 降低衰竭心脏的心肌耗氧量

• 增加心输出量

2. 负性频率作用

• 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率，原因：a交感神经活性：直接抑制、反射性降低，取消其激活的代偿作用;b迷走神经活性：直接增强，增加窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对Ach的敏感性

• 洋地黄的迷走神经兴奋效应是其独特的优点，是应用洋地黄减慢心率和治疗室上性心律失常的主要依据

3. 负性传导作用

• 对房室结抑制作用：迷走神经活性增加，Ca2+内流下降，传导减慢，延长不应期，可治疗房颤和房扑

• 大剂量时可提高心房、交接区和心室的自律性

• 洋地黄抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞内K+减少，最大舒张电位下降，自律性升高，这是洋地黄引起室早等室性心律失常的原因之一

• 当血钾过低时，更容易发生各种快速性心律失常

4. 神经内分泌效应

• 降低血浆去甲肾上腺素

• 降低周围神经系统活性

• 降低RAS活性

• 增加迷走神经张力

• 促使动脉减压反射正常

• 增加心房利钠肽分泌

5. 利尿作用

• 与肾血流增加和抑制Na+-K+-ATP酶Na+再吸收减少有关
  

循证医学

2014年Hashim等的研究纳入DIG研究的辅助研究中EF＞45%的心衰患者进行分析（n=988），其中492例接受了地高辛治疗。110例患者地高辛用量为0.125 mg QD，328例为0.25 mg QD。结果显示，对≥65岁的HEpHF患者，地高辛增加了30天全因住院的风险；对＜65岁的患者，地高辛对全因住院风险的影响为中性。但是，地高辛对HEpEF患者3个月、12个月的全因住院风险影响为中性。

2016年Adams等的研究主要分析了DIG主研究中射血分数降低（EF≤45%）的心衰患者（n=6800），研究终点为全因死亡、心衰加重死亡、其他心血管事件死亡。血药浓度测定时间为用药后4周。结果显示，血清地高辛浓度升高与心衰患者全因死亡率升高线性相关，低血清浓度（0.5~0.9 ng/mL）可降低全因死亡率（HR 0.77），高血清浓度（1.5~2.0 ng/mL）与全因死亡率升高有关（HR 1.33）。

2018年Upshaw等的研究对DIG研究中的心衰患者使用Tufts MC心衰风险模型进行心衰风险评分，分析地高辛对不同风险层级心衰患者的预后影响。结果显示，心衰患者的风险层级越高，地高辛降低心衰住院率的效果越显著。

2018年Abdul-Rahim等的研究探讨了地高辛对射血分数中间型心衰患者的影响。结果显示，地高辛可显著降低HFrEF患者心衰住院率和心衰死亡率，对HFmrEF患者有一定效果，对HFpEF效果甚微。

2019年Alkhawam等的研究纳入了因慢性心衰急性加重而住院的HFrEF（EF≤40%）患者，患者入院时血清地高辛浓度在0.6~0.9 ng/mL之间。结果显示，地高辛与6个月、12个月、24个月再住院率升高显著相关，对死亡率影响为中性。 

由于存在争论，近年来有关洋地黄的研究还在继续。

目前的主要结论为洋地黄对死亡率无益，但可改善收缩功能降低心衰患者的生活质量和降低再住院率，对收缩功能保留的心衰患者无益。

然而，仍有一些问题并未得到解答，如登记研究和回顾配对研究是否符合临床实践？此外，结果的差异可能与统计选择偏倚、地高辛应用不合理及观察性研究中地高辛组患者的病情等因素相关。具体结果还有待进一步研究。

临床应用

2018中国心力衰竭指南推荐：

地高辛 0.125～0.25 mg/d，老年、肾功能受损者、低体重患者可 0.125 mg，1次/d或隔天 1次，应监测地高辛血药浓度,建议维持在 0.5～0.9 μg/L。房颤伴快速心室率的急性心衰患者使用剂量为西地兰 0.2～0.4 mg缓慢静脉注射，2～4 h后可再用 0.2 mg。

禁忌证：

• 病态窦房结综合征、二度及以上房室传导阻滞患者；

• 心肌梗死急性期（<24 h），尤其是有进行性心肌缺血者；

• 预激综合征伴房颤或心房扑动；

• 梗阻性肥厚型心肌病。

用药注意事项：

• 房颤合并预激综合征的患者避免使用地高辛、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂或胺碘酮；

• 避免 β受体阻滞剂、地高辛及胺碘酮三者联用，因其具有导致严重心动过缓、三度房室传导阻滞和心脏骤停的风险；

• 使用过程中要严密监测电解质；

• 洋地黄可引起心电图ST-T改变称为“鱼钩”样改变，这是洋地黄效应，但不能据此诊断洋地黄中毒；

• 服用洋地黄类药物的过程中，要注意心律突然转变，是诊断洋地黄中毒的重要依据，例如心率突然显著减慢或加速，由不规则转为规则，或由规则转为有特殊规律的不规则。

• 不良反应常出现于地高辛血药浓度>2.0 μg/L 时，也见于地高辛血药浓度较低时，如合并低钾血症、低镁血症、心肌缺血、甲状腺功能减退。 

地高辛与其他药物联用的影响：

使地高辛血清浓度降低的联合用药：

• 血管扩张剂：增加地高辛清除；

• 巴比妥、苯妥英钠：促进地高辛降解；

• 抑酸药（如奥美拉唑）：低酸环境，使地高辛分解为活性较低、药效维持更短的代谢物，降低地高辛作用。 

使地高辛血清浓度升高的联合用药：

• 抗心律失常药物：降低地高辛的肾脏清除率，减少地高辛与骨骼肌结合，可使地高辛血浓度升高2-3倍；

• 胺碘酮、异博定、美西律、心律平等：可使地高辛血浓度升高60%左右；胺碘酮可把地高辛从心肌的结合部位置换出来

• 钙拮抗剂、非甾体类抗炎药：降低地高辛清除率

• 降压药物（哌唑嗪、胍乙啶、卡托普利和替米沙坦等）：延迟地高辛排泄

• 安体舒通和氨苯蝶啶：减少地高辛从肾小管排泄

• 红霉素和四环素等抗生素：抑制肠道细菌，减少地高辛降解

 不良反应：

• 心律失常：最常见为室性早搏，快速性房性心律失常伴有传导阻滞是洋地黄中毒的特征性表现；

• 胃肠道症状是洋地黄中毒的早期最常见表现。洋地黄中毒引起的恶心、呕吐主要是兴奋延髓的呕吐中枢，反射性引起呕吐的结果，和血钾无关。剧烈呕吐导致血钾水平下降，导致洋地黄中毒更加严重；

• 神经精神症状（视觉异常、定向力障碍)。

警惕洋地黄中毒

易感人群：

• 老年人和瘦弱者：身体肌肉可以结合大量强心苷类药物，起到缓冲作用。而老年人和瘦弱者身体肌肉总量减少，更易发生洋地黄中毒。且老年人常有不同程度的肝肾功能减退或伴有病窦综合征等疾病，故老年心衰患者服用强心苷类药物应剂量减半。

• 甲状腺功能减退者：甲状腺功能减退的患者对洋地黄的敏感性增高，容易发生中毒。患者应使用1/2~2/3的常规剂量，并且同时加用甲状腺素。甲状腺素应从小剂量开始服用，若剂量过大，反而会诱发或加重心衰。

• 电解质紊乱的患者：低钾、低镁、高钙时易发生洋地黄药物中毒。故使用强心苷过程中应避免低钾、低镁和高钙血症。但若患者发生明显的低钙症状则可以补钙。低钙患者补钙后还可提高洋地黄疗效。应避免同时静脉注射洋地黄和钙剂，用药间隔宜在3小时以上。

• 严重心肌损害及严重心力衰竭者：严重心肌炎、心肌病、大面积心肌梗死及顽固性心衰等严重心肌损害的患者，对洋地黄类药物耐受性降低，容易发生中毒。严重心衰心肌损害严重，更易发生强心苷中毒。故心衰程度越重，越要慎用强心苷类药物。

• 长期使用洋地黄类药物者：常见于较长期使用洋地黄类药物而剂量未作适当调整的患者，遇到此类患者应详细询问洋地黄服用史，避免过量应用洋地黄导致不良反应。

预防策略：

• 注意避免各种诱发洋地黄中毒的因素：如肝肾功能不全、低血钾等。由于地高辛主要经肾脏排出，老年人和肾功能不全者应减少地高辛用量，一般以正常剂量的1/2~1/3为宜，有条件的话，应作地高辛血清浓度测定，以指导临床用药。
  

• 注意与其他药物联合用药时的影响。

• 掌握停药指征：①胃肠道反应加重；②神经系统症状，如黄视、绿视；③室性早搏；④心率降至60次/分以下。 

• 使用洋地黄药物的过程中禁用任何钙制剂。

• 密切观察、严密监视

处理方法：

• 轻度洋地黄中毒停药后一般无需特殊治疗，仅在出现严重心律失常时才考虑用药物治疗。
  

• 苯妥英钠是洋地黄中毒所致各种心律失常最安全有效的药物，首剂125~250 mg以注射用水或生理盐水10~20 ml稀释后5~15 min静脉注射。无效时可5~10 min静脉注射100 mg，共2~3次。见效后口服50~100 mg，维持2~3天。

• 利多卡因对洋地黄中毒所致室性心律失常常有效，先予50 mg静推，见效后静脉点滴维持。

• 阿托品可用于治疗洋地黄中毒所致缓慢型心律失常，如严重窦缓、窦房及房室传导阻滞等，首剂1 mg静推，以后根据病情2~4 h用0.5~1 mg，如无效应考虑临时心脏起搏。

• 一般禁用电除颤，因洋地黄中毒时心肌细胞兴奋性增高，直流电除颤易引起室颤。

洋地黄是治疗心力衰竭历史悠久且经典的药物，但应用逐年减少，指南的推荐级别也在下降，临床医生对其认识不全面。此外，洋地黄类药物并非单纯正性肌力药物，也通过抑制神经内分泌活性发挥药物作用。洋地黄类药物也是正性肌力药物中唯一长期治疗不增加死亡率的药物。想要将洋地黄类药物使用的得心应手，必须掌握洋地黄适应证和禁忌证、预防中毒的发生。