【原】细胞内钙超载致病 节选十九

钙超载是由于各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞功能代谢障碍或结构损伤、死亡的症状。钙超载产生的原因及引发疾病的机理如下：

⒈  钙超载的产生机制

以心肌为例，钙超载不但是心肌缺血再灌注损伤的主要诱发因素，还与炎症、氧化应激反应等其他诱发机制相互作用。防范钙超载，不但对于有效防治心肌缺血再灌注损伤，对有效防治由钙超载产生的各种疾病以及指导临床用药极为重要。心肌细胞内钙超载的产生机制可见徐森等^{［40，p146-7］}的阐述：

⑴ Na⁺/Ca²⁺ 与H⁺/ Na⁺交换机制    心肌细胞缺氧一定时间后，会使细胞内H⁺聚集而引起胞内pH降低，进而通过H⁺/ Na交换使细胞内Na⁺增多。心肌细胞内Na⁺ 的聚集会使Na⁺/Ca²⁺ 交换蛋白（NCX）的活动增强，虽然可以减少胞内Na⁺的聚集，但同时也会将胞外Ca²⁺转运胞内，从而使胞质内的Ca²⁺浓度不断升高，进而导致钙超载。如果此时迅速恢复供氧可使细胞外液pH升高，进而加大细胞膜内外的H⁺ 梯度，使得H⁺/ Na⁺、Na⁺/Ca²⁺交换得以加强，造成细胞内钙进一步超载。 

⑵ 电压依赖性Ca²⁺通道      电压依赖性Ca²⁺通道有多种类型，与心肌组织相关的共有3 种，分别为L型、P/Q型、T型Ca²⁺通道。① L 型Ca²⁺通道     该类型的Ca²⁺通道广泛存在心肌组织中, 持续开放之特点。细胞外的Ca²⁺经L型Ca²⁺通道进入胞内后，能够进一步促进肌浆网释放Ca²⁺，即钙触发钙释放（CICR）。② P/Q 型Ca²⁺通道     该类型的Ca²⁺通道仅存在于心脏组织内的特殊传导系统。其能参与这些特殊传导系统内细胞的兴奋传递过程以及介质的释放过程。区别其它Ca²⁺通道的是对一价阳离子也具有一定的通透性。③T型Ca²⁺ 通道    该类型的Ca²⁺通道存在于心房细胞、窦房结细胞、浦肯野细胞以及潜在的起搏点细胞之中，短暂开放之特点。其主要功能是参与心脏起搏细胞的自律性搏动、肌浆网Ca²⁺的释放以及心脏的发育等过程。

⑶ Ca²⁺依赖性蛋白激酶（PK）   Ca²⁺依赖性PK是一种重要的中介物质，其能够介导细胞毒性物质（例如活性氧）的产生进而造成细胞损伤。Ca²⁺依赖性PK在需能阶段激活后可以调控电压依赖性钙通道，增加心肌细胞Ca²⁺内流，进而引起钙超载，此过程称为钙电流易化作用。

⑷ 一氧化氮（NO）的介导    心肌组织产生缺血再灌注损伤时，将会使细胞内NO的含量发生失衡，使其不能有效的抑制Ca²⁺的内流，从而会造成细胞外的Ca²⁺大量流入细胞内，进而引起心肌细胞内发生钙超载。

⑸ 生物膜结构的破坏    心肌组织发生缺血再灌注损伤时将会导致细胞内能量生成减少、同时将会生成一些毒性物质，如氧自由基（OFR）等，这些毒性物质能够分解细胞膜上的膜磷脂，从而导致细胞膜的基本结构遭到破坏、膜的通透性增加，进而使细胞外的Ca²⁺内流增加；同时，这些毒性物质也会引起肌浆网膜的损伤、钙泵的失灵，使细胞摄取Ca²⁺增多，进而会导致胞浆内Ca²⁺增加，引起细胞内的钙超载。

⒉ 钙超载对机体的危害  

细胞内钙超载对人体的损害，可导致高血压，胰腺炎，神经元损伤，缺血再灌注损伤，细胞凋亡等。薛全福等^{［41，p150-1］}对钙超载的危害作了如下的归纳：

⑴ 血管平滑肌细胞(VSMC)钙超载引发高血压     生理状态下，Ca^2＋ 使VSMC产生兴奋,收缩偶联，保持其正常舒缩功能。而外周小动脉SMC钙超载时，引起持续收缩，导致血管阻力增高，是高血压发生的共同通路 。

⑵ 神经细胞钙超载诱导神经元损伤     生理状态下，神经细胞内Ca^2＋能维持神经元的兴奋性，但脑干及皮层特殊区神经元发生钙超载时，兴奋阈值降低，能诱发偏头痛或癫痫。

⑶ 胰腺腺胞钙超载导致胰腺炎     生理状态下，Ca^2＋作用于胰腺腺胞顶端肌动蛋白微丝，行使分泌胰酶的胞排作用。钙超载时腺胞细胞受损甚至坏死发生胰腺炎

⑷ 钙超载诱导细胞凋亡     细胞凋亡不足或凋亡过度能引起诸多疾病，如凋亡不足与肿瘤、自身免疫病等有关；凋亡过度与心肌缺血／再灌损伤、中风、心肌梗死、神经元退行性疾病、肝胰疾病、造血衰竭性疾病等有关；

在多种实验性细胞凋亡发生过程中，钙离子往往升高，并使Ca^2＋/Mg^2＋依赖性内切酶、钙蛋白酶、钙依赖性的组织型谷氨酰胺转移酶激活，分别引起染色体松弛，DNA暴露且被切断，导致细胞凋亡。

凋亡信号通过内质网的IP₃受体释放的钙离子能迅速移入线粒体，促使线粒体通透性转换孔(PTP) 开放，导致细胞色素C及凋亡蛋白酶激活因子释出，引发级联反应，激活caspase 9(半胱天冬蛋白酶，有14种编号)，继而激活caspase 3，从而分解蛋白，致细胞凋亡。同时 caspase 3 且能作用于IP₃受体，形成正反馈的放大促凋亡作用。

⑸ 钙超载导致缺血再灌注损伤     心脏外科手术体外循环、动脉搭桥术、器官移植、导管技术、断肢再植、溶栓疗法、心肺复苏等临床实施过程中发生的缺血再灌注也会造成脏器损伤，心、肝、肺、肾、胃肠、脑等甚至肢体和皮肤均可发生。缺血再灌注损伤的发生机制中，细胞内钙超载是其中之一，与另一自由基增多发生机制，互相影响。缺血时ATP合成减少，钙泵失活，使细胞内Ca^2＋超载，损伤细胞。故缺血再灌注时，钙超载和自由基生成增多两者互为因果，损伤细胞甚至引发多器官功能衰竭。