AML伴inv(16)(p13.1;q22)或t(16;16)(p13;q22)

摘自Tsieh Sun, M.D.（孙捷）著，叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，2011）

病例资料

患者男，52岁。呼吸急促，乏力，嗜睡和干咳5个月。查体发现脾肿大，肝脏和淋巴结未及肿大。血常规：WBC 38.4×10⁹/L，中性粒细胞数3%，淋巴细胞8%，单核细胞32%，嗜酸性粒细胞0.1%，原始细胞57%（图1），Hb 91g/L，HCT 28.4%，PLT 11.4×10⁹/L。骨髓涂片显示，原始粒细胞/原始单核细胞75%，早幼粒细胞2.75%，单核细胞8.0%，嗜酸性粒细胞6.75%（图2）。骨髓切片细胞容积比90%，幼稚的粒单细胞弥散浸润（图3），嗜酸性粒细胞亦增多。

图1外周血涂片显示成熟和幼稚的粒单细胞(Wright-Giemsa×60)

图2骨髓涂片显示许多幼稚的粒单细胞伴嗜酸性粒细胞增多（箭头指处为嗜酸和嗜碱双染性的嗜酸性粒细胞）(Wright-Giemsa×100)

图3骨髓活检示为粒单细胞，伴嗜酸性粒细胞增多（箭头）（HE×100）

鉴别诊断

急性髓细胞白血病的不同亚型。

进一步检查

双重酯酶染色：原始单核细胞和原始粒细胞分别为α-丁酸萘酯酶和氯乙酸酯酶阳性。

细胞遗传学染色体核型：16号染色体倒位（图4）。

图4骨髓染色体核型显示inv（16）（箭头）

讨论

本病例外周血和骨髓中有幼稚粒单细胞，骨髓中嗜酸性粒细胞>5%，达到FAB提出的急性粒单细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多或M4Eo的分类标准^[1]。除了骨髓中嗜酸性粒细胞>5%之外，M4Eo的诊断标准与M4相同。换言之，骨髓原始细胞（包括原始粒细胞，原始及幼单核细胞）≥20%^[2]，粒系和单核系细胞群均>20%。这一急性髓细胞白血病（AML）亚型经常与16号染色体畸变相关，包括inv(16)(p13q22)，t(16;16)(p13;q22)和del(16)(q22)(按出现频率排列)^[2，3]。

M4Eo约占所有AML病人的5%和M4病人的20%。但上述异常核型也可见于AML的其他亚型、慢性粒细胞白血病和骨髓增生异常综合征。还有大约10%左右的第16号染色体异常M4病例可能无嗜酸性粒细胞增多^[3]。伴inv(16)或t(16;16)异常的病例被WHO分类列为一种AML的独特亚型^[2]。在这种病例中原始细胞即使不到20%，也可以诊断为AML。

M4Eo中的嗜酸性粒细胞是否属于白血病细胞还有争议。不过，这些嗜酸性粒细胞的确异常。各个成熟阶段均有嗜酸性颗粒，但嗜碱性或紫罗兰色的异常颗粒仅见于中幼粒细胞和早幼粒细胞阶段^[2]。电镜下，这些颗粒不显示正常嗜酸性颗粒特征的中央类晶体^[4]。细胞化学染色中，这些嗜酸性颗粒与氯乙酸酯酶和过碘酸-希夫试剂反应^[4]。嗜碱性颗粒过髓氧化物酶阳性和甲苯胺蓝阴性，这些反应与正常嗜碱性颗粒中所见的相反^[4]。

M4Eo的免疫表型与其他M4病例类似，不同的是它有一个CD2与髓系标记共同表达^[2,3]；所有髓系标记,包括CD13、CD33、髓过氧化物酶和HLA–DR呈阳性；表达一个或多个单核细胞标记（CD4、CD11b、CD11c、CD14、CD36、CD64和溶菌酶）；常见干细胞标记CD34和CD117。免疫组织化学染色可以显示髓过氧化物酶、溶菌酶、CD68、CD34和CD117阳性^[3]。

如前所述，该AML亚型有三个异常核型。分子遗传学研究证实核心结合因子（CBF）β位于染色体16q22区，而平滑肌肌球蛋白重链（MYH）11基因在染色体16p13区^[2]。在正常情况下，CBFβ与CBFα形成异二聚体，从而稳定其与DNA的相互作用，而病理性的融合基因改变了正常造血的转录调控。融合基因可用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和荧光原位杂交（FISH）进行检测，传统的染色体核型检测这些异常，有时显得不够敏感。

RT-PCR检测研究证明，断裂点区的位置存在显著的分子异质性，已报告有8种融合基因转录本，其中A型是最常见（88%）^[5]。与A型相比，罕见的融合基因转录本常常与治疗相关M4Eo、附加染色体重排和低白细胞数等相关^[5]。这些患者的嗜酸性粒细胞通常会低于5%或不见，因此它们可误诊为其他亚型^[5]。免疫表型上，这些患者显示弱表达CD2、CD13、CD33和CD90^[5]。

M4Eo的临床症状与其他M4病例相似。AML伴inv（16）的具体特征包括：白细胞计数升高，肝脾肿大以及中枢神经系统受累的发生率高^[3]。髓系肉瘤可出现在初诊或复发病人。AML伴inv(16)或t(16;16)通常预后良好^[2]。伴inv(16)和伴t(16;16)的患者之间没有临床区别。然而，del(16q)的预后不比其他M4病例良好^[6]。此外，del(16q)病例几乎不发生中枢神经系统复发，嗜酸性粒细胞增多和M4亚型的发病率也低^[6]。

参考文献

1. Bennett JM, Catovsky D, DanielMT, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloidleukemia: A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985;103:620–624.

2. Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM, et al. Acutemyeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In Swerdlow SH, CampoE, Harris NL, et al. eds. WHO Classification of Tumors of Haematopoietic andLymphoid Tissues. Lyon, France, IARC Press, 2008, 111–112.

3.Sun T. Flow Cytometry and Immunohistochemistry for Hematologic Neoplasms.Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2008, 81–86.

4.Brunning RD. Acute myeloid leukemia. In Knowles DM, ed. NeoplasticHematopathology, 2nd ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,2001;1667–1715.

5. Schnittger S, Bacher U, Haderlach C, et al. RareCBFB-MYH11 fusion transcripts in AML with inv(16)?t(16;16) are associated withtherapyrelated AML M4Eo, atypical cytomorphology, atypical immunophenotype,atypical additional chromosomal rearrangements and low white blood cell count:a study on 162 patients. Leukemia2007;21:725–731.

6.Marlton P, Keating M, Kantarjian H, et al. Cytogenetic and clinicalcorrelates in AML patients with abnormalities of chromosome 16. Leukemia1995;9:965–971

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