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T细胞作为重要的肿瘤杀伤细胞，研究其表面T细胞受体信号如何被免疫共抑制因子调控对靶向药物研发具有重要指导意义。目前，阻断免疫共抑制因子PD-1和CTLA4信号通路已成为肿瘤免疫治疗的标准治疗方案【1】,联合靶向PD1和CTLA4药物激活免疫反应的成功，促进了大量联合用药方案得以提出并进入临床试验【2】，但我们对已知免疫共抑制因子信号通路的认识仍有很多欠缺。 BTLA，作为已报道的免疫共抑制因子之一，与PD-1的结构高度相似，且有报道显示两者共表达在人源和鼠源肿瘤特异性的CD8细胞上【3,4】。因此在用PD-1抗体进行治疗时，BTLA很可能替代PD-1继续执行抑制T细胞信号的功能，体外实验也证实了这一可能性【5,6】。 2019年6月11日，Cell Reports 在线发表了法国马赛吕米尼免疫学研究所(CIML) Bernard Malissen团队关于免疫共抑制因子PD-1和BTLA的蛋白质相互组学研究，标题为Quantitative Interactomics in Primary T Cells Provides a Rationale for Concomitant PD-1 and BTLA Coinhibitor Blockade in Cancer Immunotherapy。 之前的研究显示PD-1的功能主要通过磷酸化酶SHP家族（主要包括SHP-1和SHP-2）介导，但学术界对SHP-1和SHP-2如何介导PD-1发挥功能【7】，以及PD-1对T细胞信号受体通路和CD28信号通路的影响仍有争议【8-10】。通过构建Twin-Strep-Tag（OST）敲入的PD1OST和BTLAOST小鼠，分离纯化CD4+T细胞后进行定量蛋白相互作用组学研究，Malissen团队发现PD1倾向于召集SHP-2，BTLA则倾向于召集SHP-1。进一步研究发现，PD-1在与其配体PD-L1结合后对TCR和CD28信号通路均有影响，在细胞中缺失SHP-2的情况下，SHP-1可以替代SHP-2介导PD-1对TCR和CD28信号通路的影响。这项研究揭示了T细胞共抑制因子间存在的冗余性，并为联合靶向PD-1和BTLA进行治疗提供了理论支撑。 本项研究由Bernard Malissen团队联合苏黎世联邦理工（ETHZ）Matthias Gstaiger团队共同完成。CIML研究所Javier Celis-Gutierrez博士，ETHZ Peter Blattmann博士及CIML研究所博士生翟云浩为本项研究的共同第一作者, CIML 研究所的Bernard Malissen研究员和Romain Roncagalli研究员，以及ETHZ的Matthias Gstaiger研究员为共同通讯作者。 制版人：小娴子 参考文献 1. Hashimoto, M. et al. CD8 T Cell Exhaustion in ChronicInfection and Cancer: Opportunities for Interventions. Annu. Rev. Med.(2018). doi:10.1146/annurev-med-012017-043208 2. Sharpe, A. H. & Pauken, K. E. Thediverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nature Reviews Immunology(2018). doi:10.1038/nri.2017.108 3. Ahrends, T. et al. CD4+ T CellHelp Confers a Cytotoxic T Cell Effector Program Including CoinhibitoryReceptor Downregulation and Increased Tissue Invasiveness. Immunity(2017). doi:10.1016/j.immuni.2017.10.009 4. Baitsch, L. et al. Extendedco-expression of inhibitory receptors by human CD8 T-cells depending ondifferentiation, antigen-specificity and anatomical localization. PLoS One(2012). doi:10.1371/journal.pone.0030852 5. Derré, L. et al. BTLA mediatesinhibition of human tumor-specific CD8+ T cells that can be partially reversedby vaccination. J. Clin. Invest. (2010). doi:10.1172/JCI40070 6. Fourcade, J. et al. CD8 + T cellsspecific for tumor antigens can be rendered dysfunctional by the tumormicroenvironment through upregulation of the inhibitory receptors BTLA andPD-1. Cancer Res. (2012). doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2637 7. Riley, J. L. PD-1 signalling in primaryT cells. Immunol Rev. 229, 114–125 (2009). 8. Hui, E. et al. T cellcostimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition. Science(80-. ). 355, 1428–1433 (2017). 9. Yokosuka, T. et al. Programmedcell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit Tcell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2. J. Exp. Med.(2012). doi:10.1084/jem.20112741 10. Mizuno, R. et al. PD-1 PrimarilyTargets TCR Signal in the Inhibition of Functional T Cell Activation. Front.Immunol. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00630 |
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