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中国领跑,大厂布局,一文揭开肿瘤免疫新靶点SHP2的“庐山真面目”

 生辉 2021-05-18

继 TIGIT 之后,癌症免疫检查点小分子抑制剂研发热门靶点家族又添新成员——SHP2。

在癌症治疗中,对免疫检查点的阻断是解除 T 细胞激活抑制的有效策略,其中靶向 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 的单克隆抗体已取得确切疗效,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。基于此,越来越多靶向其他免疫检查点的新型药物逐渐被纳入临床研究,包括靶向免疫检查点和肿瘤疫苗在内的肿瘤免疫治疗与其他治疗方式的联用。

SHP2 真正走进各大药厂的视野,主要由 Novartis(诺华制药)的 SHP2 抑制剂 TNO155 的开始。2019 年 12 月 17 日,诺华 SHP2 抑制剂在中国获批临床,将于与 LEE011(CDK4/6 抑制剂,Ribociclib)联合或者与 PDR001(PD-1,Spartalizumab)联合用于特定晚期恶性肿瘤的治疗,临床前数据显示,SHP2 抑制剂进行 G12Ci 抑制剂联合用药将显著提高抗肿瘤活性,如下图红线所示。

图丨 SHP2 联合用药药理学数据(来源:Novartis R&D Day)

优良数据的背后,是有待挖掘 SHP2 的市场。

SHP2,何许人也?

SHP2 是什么,其背后的信号通路如何影响癌症的治疗?

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)催化磷酸酪氨酸的去磷酸化,是哺乳动物信号传导中的关键控制元件,其生物学功能的偏差会 引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。其中,含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(Src homology 2 domaincontaining protein tyrosine phosphatase,SHP2)是目前 PTP 家族中唯一被证实的原癌蛋白。

图丨 SHP2 蛋白的激活(来源:Progress in Pharmaceutical Sciences)

根据苏州大学医学部药学院发表的文献资料显示,之所以说 SHP2 是一个理想的癌症干预靶标,主要表现在 3 个方面。

首先,SHP2 是多条激活 RAS 信号通路的共有节点,激活 RAS 对癌细胞的生长和存活都非常重要,几乎所有的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)通过激活 SHP2 来启动 RAS 信号通路,因此一个合适的 SHP2 抑制剂可以对不同的 RTK 基因突变“一网打尽”,有潜力成为广谱抗癌药物。

其次,由于蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)与 SHP2 信号通路的重叠,SHP2 抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制,这种组合疗法比单一疗法更有效,既不易产生耐药性,又能逆转 PTK 抑制剂的获得性耐药性;

最后, SHP2 还参与程序细胞死亡检查点 PD-1/PD-L1 的信号通路,调节 T 细胞的活性。鉴于当前抗 PD-1/ PD-L1 肿瘤免疫疗法在临床上的成功应用,SHP2 小分子抑制剂作为 PD-1/PD-L1 抗体药的重要补充,作为小分子肿瘤免疫治疗药物备受临床期待 。SHP2 的激活突变在 Noonan 综合征以及多种癌症类型中被发现,包括白血病、肺癌、乳腺癌以及神经母细胞瘤。

同时,SHP2 还参与调节生物体内多种信号通路。SHP2 结合位点存在于 RTK 和骨架衔接子(如 GAB、 IRS、FRS 等蛋白)中,因此这种 “分子开关” 确保 SHP2 仅在适当的细胞区域被激活。SHP2 的作用底物为酪氨酸磷酸酯,因此其催化位点抑制剂大多含有模拟磷酸酪氨酸的离子官能团。这些离子官能团作为磷酸酪氨酸模拟物可结合到 SHP2 的底物催化口袋,从而起到对 SHP2 活性的抑制作用。

化合物 NSC-87877 是第 1 个被成功鉴定出能够抑制 SHP2 PTP 结构域的抑制剂,NSC-87877 抑制表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)诱导的 RAS 和 ERK1/2 的活化,但不阻断 EGF 诱导的 GRB2 结合蛋白 1 (GRB2 associated binding protein 1, GAB1)酪氨酸磷酸化或 GAB1-SHP2 结合。他们的研究首次提供 SHP2 介导的 EGF 诱导 ERK 1/2、 MAPK 活化的药理证据。

图丨 SHP2 介导的信号通路 (来源:Progress in Pharmaceutical Sciences)

基于此,SHP2 已成为癌症治疗的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为当前抗癌新药研究的热点。

风潮初现,中国进展领跑全球

根据 2020 年 5 月发表在 Nature Reviews Drug Discovery 上的综述文章显示,截至 2020 年三月份,全球癌细胞治疗产品线包括 1,483 种活性剂,比去年增加了 472 种。在不同的细胞疗法类型中,嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞类别的增幅最大(今年为 290 种药物,而 2019 年为 164 种),而新型 T 细胞方法(如 CRISPR 工程改造的 T 细胞或γδT 细胞)和其他细胞疗法(例如基于巨噬细胞的疗法)分别增加了 49 种和 56 种。

而在 2017 年 9 月 - 2018 年 9 月期间,全球免疫肿瘤学管线资产数量增长了 67%(2017 年为 2031 个,2018 年为 3394 个)。同时,免疫肿瘤学靶点数量增加了 50%,目前全球管线资产涉及靶点数量为 417 个(2017 年涉及 273 个靶点),排在前 5 位的分别为 CD19、PD1、PDL1、HER2 和 STAT3。2017 年免疫肿瘤学管线资产中一半集中在前 23 个靶点,而在 2018 年一半集中在前 48 个靶点。

图丨血液和实体瘤细胞疗法的主要靶点(来源:Nature Reviews Drug Discovery)

不难看出,CD19 仍然是针对血液适应症的细胞疗法的最主要靶标,但自 2019 年以来,靶向 B 细胞成熟抗原(BCMA)或 CD22 的活性剂数量几乎翻了一番。实体瘤的最大类别是尚未公开其肿瘤相关抗原(TAA)的细胞疗法,前十个靶标中最大的改变是针对 Glypican 3(GPC3)和前列腺特异性膜抗原( PSMA)这两个靶点,这可能是由于小儿实体胚胎肿瘤和成年肝细胞癌(在中国非常普遍)和前列腺癌中 PSMA 的 GPC3 表达增加之间存在较大的关联。

从上述统计可知,目前,SHP2 还未成为大多数研究机构和药厂的“座上宾”,全球 SHP2 抑制剂尚无产品上市,进入临床阶段开发的品种极少。目前,进入临床的 SHP2 抑制剂除了上文诺华的 TNO155 之外,还包括赛诺菲(Sanofi)的 SHP2 抑制剂 TNO155、Revolution Medicines / 赛诺菲共同研发 RMC-4630(I/II 期)、Relay Therapeutics 公司开发的 RLY-1971(I 期),以及国内药企北京加科思(以下简称“加科思”)开发的 JAB-3068(IIa 期)、JAB-3312(I 期)和诺诚健华的 ICP-189(计划 IND)。

图丨 SHP2 别构抑制剂可以用于治疗携带 KRAS G12C 突变的癌症患者(图片来源:Novartis R&D Day)

其中,加科思相关管道的进展走在世界前列。根据其官方网站的消息披露,其第一个自主研发的 SHP2 抑制剂原创新药 JAB-3068,目前已获得多种实体瘤的 IIa 期临床研究批件并获得美国 FDA 用于食道癌治疗的孤儿药认定。目前正处于中国开展的临床试验中,单药用于食管鳞癌 / 头颈鳞癌 / 非小细胞肺癌已经入到 II 期阶段,与 PD-1 抗体联用处于申报临床状态。

图丨北京加科思研发管线明细(来源:加科思官网)

而诺诚健华的 SHP2 为强效口服变构抑制剂 ICP-189 也计划 2021 年下半年向 NMPA 提交 IND 申请,适应症拟用于实体瘤的治疗,并可用作单药疗法及或结合其他抗肿瘤药的联合疗法。

在 PD-(L)1 赛道略显拥挤的当下,新靶点的挖掘正在成为一种 “凿渠引水” 的新思路。未来,生辉也将针对不同的热门靶点展开系统的分析及行业进展盘点,厘清千头万绪下,癌症免疫疗的目前进展。

参考:

/fileYXJZ/journal/article/yxjz/2019/7/PDF/yxjz-43-7-517.pdf

/articles/d41573-020-00099-9

/intro/17.html

/scientists/immuno-oncology-landscape/cancer-cell-therapy-landscape

-End-



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