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独家丨10%的癌症可以遗传?这类人群要注意了

2019-06-25  naiga书馆

撰文/黄绒

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“林奇综合症与家庭有关,如果世上有一个人最早理解了这一点,那就是亨利·林奇博士,这种病便是以他的名字命名。今天,全球超过60万的林奇综合症的患者--他们中只有5%被确诊--保护他们和他们家庭免受毁灭性癌症的影响。世界将会记住这些令人难以置信的发现,这些发现奠定了现代精准医学时代的基础,特别是用于鉴定遗传性非息肉性结肠癌的菌株,其名称为:Lynch综合征。林奇博士是世界上第一个发现遗传性乳腺癌- 卵巢癌综合症的人。这一发现影响了无数易患这种癌症的家庭,从而确定了诊断遗传性乳腺癌的突变:BRCA的鉴定标准。他在这些领域的工作对癌症筛查,预防,诊断和治疗产生了深远的影响。

“Lynch综合症”一词被认为是为了表彰他在确定遗传性非息肉病性结肠癌菌株方面的贡献。

6月2日,被称作癌症遗传学之父的美国遗传学家亨利·林奇去世,国际林奇综合症病友会在其官方网站首页刊出了上述哀悼文字,美国各大媒体同时发文纪念这位传奇医生。其原因,不仅在于他对医学的贡献,更在于他对真相的坚持。正如《华盛顿邮报》所评论:“亨利·林奇在现代最伟大的癌症遗传学的万神殿中占据着耀眼之位,在人类癌症具有基因遗传基础这一理论还被视为异端的年代,他全力捍卫它,直到癌症遗传学在预防癌症方面发挥全面作用,成为人类医学实践的一部分。”

“机枪手医生”:发现了家族遗传的密码?

林奇1928年出生在美国马萨诸塞州的劳伦斯,爱尔兰后裔,在纽约一个杂乱无章的下层社区渡过了他的青少年时期,14岁那年辍学,然后用表亲的身份证,谎报了年龄加入了美国海军。二战时期,他去过欧洲战场,参加了解放菲律宾的战役,大多数时间在一艘武装商船上当机枪手,游弋在南太平洋。1946年退役后,他成为了一名职业拳击手,人称6英尺5英寸的“铁锤汉克”。就是这样一名拳击手,竟然靠自己努力获得了高中同等学历,又考上大学攻读医科,最终获得了医学学士学位。1952年,林奇进入科罗拉多州丹佛大学获得硕士学位,随后又在奥斯汀的得克萨斯大学攻读博士,主修人类遗传学。

从拳击手转型成为医学博士,林奇的职业跨界足以励志,能做出世界第一的成就更是传奇。美国临床肿瘤学会(ASCO)认定,林奇最卓著的成就之一,是确定了以他的名字命名的林奇综合症,也称做遗传性非息肉性结直肠癌,一种常染色体显性遗传病。简单地说,就是病人具有某种有突变的基因,这种突变可以导致很多种癌症,主要有结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、子宫癌等。患林奇综合征的病人在65岁之前,有75%的机会患结肠癌。

今天,不管在国内外何处就医,首次填写病人资料,或者医生问诊的时候,基本都会被问及个人病史以及直系亲属病史,尤其是近亲中是否有人患过癌症,这是因为人们已经普遍相信,某些特定的癌症具有家族遗传性。这一看来非常自然的就医程序,在60年前并非如此。

其实,很早就有人提出过一种想法:癌症可能和家族遗传相关。但是,主流医学界长期并不承认这一猜测,所有癌症和遗传相关联的解释都会被斥责为伪科学。从医学史看,这种做法有时属于刻意回避,当时的一些医生担心,一旦癌症扯上遗传,很多有家族病史的人就会自暴自弃或者听天由命,而没有家族病史的人则可能随意放纵,这些都会破坏社区健康的生活方式。另一方面,医学研究当时的确还无法确定,某一人群或家族癌症多发,究竟是与其天生的基因缺陷有关,还是与其共同或类似的生活环境相关,比如他们居住的地区、从事的职业,是否比其他人更多地接触致癌化学品或者病毒。

事实上,基因或环境,哪一种才是患癌症的主要驱动因素,直到今天也没有完全定论。林奇是最早探索癌症遗传病因的科学家,而且采用了开创性的方法,他大多数时间不是待在实验室里,而是在无数的病人的调查情况中建立大数据库。

癌症家庭:被诅咒的家族癌症?

林奇1960年毕业于得克萨斯大学加尔维斯顿分校医学专业,先后去了印第安纳州埃文斯维尔的圣玛丽医院和奥马哈的内布拉斯加州大学医学院。他一边当内科住院医师,一边在在奥马哈的一家癌症疾病研究所担任临床肿瘤学研究员。1966年短暂回到安德森癌症中心干了一年后,第二年, 林奇加入了内布拉斯加州奥马哈的克雷顿大学医学院的教职员工队伍,从此就一直留在那里工作。

这一连串复杂的研究和实践经历,使得林奇与象牙塔里的专家有点格格不入。

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多少年后回忆自己为什么专心开始研究医学遗传学,林奇曾经在接受采访时提到,契机是他在安德森癌症中心担任住院医时遇到的一个住院病人。此人因酗酒出现谵妄,叨唠自己已经活不长,因为家里十几口人都有癌症,自己早晚也会得癌,这就是他疯狂喝酒的原因。

林奇相信癌症在家族遗传方面一定有某种联系。于是,在这名患者的帮助下,林奇开始编撰他的家族史。他注意到,这一家族成员中很多人罹患结肠癌,不仅发病年龄早于平均患结肠癌的患者,更值得注意的是,该家族中罹患结直肠癌的患者并没有多发性息肉病。当时,许多临床医生和遗传学家认为,只有多发性息肉病才能诱发结直肠癌。而且,林奇注意到,这个家族还有一个人患多种癌的情况,家族女性除了患结直肠癌,还有子宫内膜癌和卵巢癌的病例。

林奇把这一家族标记为“N家族”,并且意识到这可能是一种新的遗传性癌症综合征。林奇为此成立了工作小组,主要成员是他和助手,一名有医学背景的社会工作者。1961年起,工作组开始在内布拉斯加州记录各种遗传疾病。

工作小组首先采访患者和家人,了解患者和其他家庭成员中疾病的主要表现。他们会被问及婚姻、婚外子女和祖先的健康状况。工作组再与患者合作构建一个家庭关系族谱, 要求他们提供有关婚姻、家长、姓氏、婚前姓氏、出生日期、怀孕史等信息,同时仔细探索每个女性可能接触病毒和感染细菌的机会,有可能给子宫带来的环境危害,她们的相关疾病和症状。

林奇博士根据这些资料,在20世纪60年代提供了遗传性非息肉病性结直肠癌的首次完整描述,这种形式的结肠癌最终改名为林奇综合症。Lynch综合症患者的子宫内膜癌,卵巢癌,胃癌,胰腺癌和其他形式的癌症风险也增加。

1971年,林奇从中率先发现的一种遗传性的乳腺癌和卵巢癌,后来被证实与BRCA遗传基因突变有关。

在调查中,林奇发现,就癌症而言,许多有癌症遗传史的家族,家庭成员似乎对家庭癌症的发病率和传播非常了解。这些人也许并不了解人类遗传学的基本原理, 但他们发表强烈暗示遗传因素可能性的言论, 多次称自己是癌症家庭, 为研究提供了重要线索。这样不仅为识别遗传性癌症提供了线索, 还提供了一个机会, 探讨民众对此类疾病的态度和感受。

从内布拉斯加州的农业社区到中东,林奇的工作组在全世界积攒了3000多个家庭案例。他仔细研究了每个家庭的病历、尸检记录和人口普查数据,林奇的数据库是世界上最大的家庭癌症史数据库之一。

林奇在内布拉斯加的工作成果与当地人文条件有关。内布拉斯加州以农村人口为主,人口流动很少,由于农村家庭对他们的亲属都有详尽的族谱记录,家庭的几代人往往会住得很近, 这样就为研究人员提供了便利,非常适合林奇需要的基因调查。而且,当地民心淳朴,林奇说, 内布拉斯加州的居民特别愿意帮助他的调查,当地家庭医生也总是尽全力配合。不过,也正是由于林奇在偏远贫困的内布拉斯加工作,而不是东、西海岸声名卓著的医学研究所,这位崭露头角的遗传学家在20世纪60年代早期确定了林奇综合症,但很难说服任何人相信他的发现。在研究早期,虽然他不停向国家健康研究所(NIH)申请经费,以用于更深入的研究,但大部分都被拒绝了。

“没有人相信我,”他说。“当时,人们认为癌症都是由环境引起的。接触化学品。但我知道我们在这里有所作为。我知道我们可以拯救生命。“尽管如此,林奇团队没有放弃,他坚信有一天他会证明特定的癌症遗传性,并发现支撑这一理论的证据。

1984年, Lynch博士在Creighton建立了遗传性癌症预防诊所,专注于识别危险因素,促进早期发现和预防家族性癌症的发病。在他的领导下,Creighton还拥有一个遗传性癌症高风险登记处,这是由国家癌症研究所赞助的早期检测研究网络的一部分。这个登记处目前包括超过3,000个家族的癌症史,是全世界目前最大的癌症遗传方面的数据。林奇与同事们进行了一些研究,这些研究明确地确定了几代家族持续存在的几种遗传性癌症综合症。此外,林奇博士和他的合作者通过这些遗传综合症认识到以前认为不相关的不同类型癌症之间的联系。

他最早确定了遗传性癌症的必要标准:疾病发病的早期年龄,多种原发性癌症的特定模式,以及全球数百个大家庭的“孟德尔遗传模式”。这个模式是一个叫做孟德尔的癌症家族的遗传方式与形态。这一形态是林奇综合症的早期理论依据。

他的遗传性癌症理论最终被接受了。他最著名的例子是遗传性非息肉性结直肠癌,是遗传性结直肠癌最常见的形式。他展示了某些乳腺癌和卵巢癌的“孟德尔遗传模式”,为鉴定导致这些家族性癌症的特定基因奠定了基础,如BRCA1和BRCA2基因突变。

2000年,林奇数十年的努力终于得到美国临床肿瘤学会美国癌症协会的奖励——以他名字命名的“林奇综合征”,表彰他在鉴定结肠癌菌株方面的贡献。关于Lynch综合症的官方解释:这是一种遗传性非息肉病性结直肠癌(也称HNPCC),它是由基因突变(错配修复)引起的,有家族遗传性。如果携带这种基因,会大大增加罹患肠癌以及其他癌症的风险。其特征在于结肠和子宫内膜中非多发性腺癌的高发生率。

据Creighton大学发布的一份新闻稿称,Lynch博士的发现为患者提供了更准确的疾病风险,并允许更早的检测和治疗。

2014年美国国家综合癌症网络(NCCN)的结直肠癌临床实践指南已推荐结直肠癌患者应接受林奇综合症筛查。

波士顿Dana-Farber癌症研究所新成立的Lynch综合症中心的创始人Sapna Syngal说,最近的研究显示,高达10%的癌症是遗传的,他将Lynch博士称为“有远见并能发现人们无法看见的未来的人。”

根据林奇所在的大学称,上个世纪80年代,林奇曾有一次背部受了重伤,但他拒绝取消原定的讲座,坚持让助手用轮床把他推到教室,再把床卷折起来,以便他可以和学生说话。他的儿子帕特里克·林奇说,林奇一直工作到生命最后一刻,他始终认为工作是一种享受。在癌症中心,他接听世界各地患者的来电,甚至经常在凌晨三点半开始工作,进行最充分的一天的研究。

“林奇综合症”警告: 影星朱莉切除了自己的双乳、卵巢?

结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一,其发病率和病死率分别位于世界第3位和第4位。每年有120万新确诊病例,并且有超过60万名患者死于结直肠癌,其中约10%具有遗传性。而10%具有遗传性的患者中有一定比例是林奇综合征患者。一般人结直肠中的腺瘤发展至腺癌需时8至10年,而林奇综合症患者仅需2至3年左右,这部分患者很容易在早期筛查时被忽视。

2013年ASCO年会有报道称:依据临床诊断标准,约20%到30%的林奇综合征阳性患者漏诊,因此分子诊断是确诊林奇综合征的最有效方法。同时,有学者认为家族史有时会具有欺骗性,因为现代家族的规模越来越小,患者往往不清楚家族成员谁曾患癌,息肉就更不了解,这可能会使家族史在诊断林奇综合征的应用价值受限。不过,随着结肠镜检越来越广泛,使许多结肠癌得以避免。

一旦确诊林奇综合症患者,无论是患者本人以及一级、二级亲属,都应该更频繁和更早开始例行检查,比如肠镜检查,从20-25岁开始,每1-2年复查一次;若家族中结肠癌初发年龄小于25岁,则筛查初始年龄较其提前2-5年。

对于女性林奇综合征患者的治疗,考虑到患子宫内膜癌和卵巢癌的风险高于普通人群,因此,通常推荐患者完成生育后,进行预防性子宫和双附件切除手术,或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件。特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者也有提早进行手术干预的方案,对预防和治愈癌症率都有很大的提高。

林奇是第一个发现遗传是某些乳腺癌的因素的人。然后,当BRCA1和BRCA2基因发现突变时,他的发现被遗传证实,这些基因易患乳腺癌,并且一些女性以上为依据接受预防性乳房切除术。著名影星安吉丽娜·朱莉就是在检测到了她遗传了家族BRCA1突变基因后,分次切除双乳、卵巢和输卵管以预防癌变。

有明确的胚系基因突变的林奇综合症患者,甚至可以尝试试管婴儿或者产前诊断,筛选不含该突变基因的胚胎继续妊娠,以便阻止该疾病遗传给下一代。

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