【原】如何把免疫治疗PD1/PDL1疗效发挥到最大？

免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。

🚨 常见的不良反应包括：

皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。

分为四级，分别采用不同的治疗方式。大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。

✏ 1、对于发生严重不良反应的患者，可能会致命，对于这部分是否建议继续使用免疫治疗？

因为目前没有大型的临床试验研究，所以没有特别强有力的循证医学证据，但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说

①使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为稳定的患者，免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1，后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。

②但是，对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为明显获益的患者，不建议使用PD-1/PD-L1，后期获益的可能性不大。

IrAE的发生仍需临床医师的不断摸索，以制定最合适的PD1/PDL1使用方案及筛出获益人群，把药物的优势发挥至极点。

【重要提醒】

对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者，经过治疗后好转，继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应，需要永久停药。

✏ 2.靶向治疗耐药后的患者，是否可以使用免疫治疗？

有驱动基因突变的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首选靶向治疗，而不是免疫治疗，这是无争议的事实。

就好像一把钥匙打开一把锁一样。对于靶向药物耐药后，笔者推荐继续做基因检测，找到有耐药的基因突变。

如果目前市场上有针对这个耐药的突变，继续使用靶向药，就好像一把钥匙打开房子的正门进入室内，但是需要另一把钥匙打开卧室的门。

而新的靶向药可以打开卧室门。如果新的靶向药继续耐药后，结合目前的治疗方案，如果没有其他治疗，免疫治疗也是可行的。

只是要注意前期使用靶向药物的患者，后期使用免疫治疗，免疫治疗的副作用增加。

▶那么，靶向治疗结束后多久使用免疫治疗，副作用是绝对安全的？

目前日本学者做的研究显示，一年是绝对安全，不会增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推荐半年也是可行的。

但是对于靶向治疗结束后三个月内使用免疫治疗的患者，除了我们需要关注的疗效外，一定要注意免疫治疗的副作用。

✏ 3、肺癌中PDL1高表达的患者是单用免疫药物，还是联合化疗？

1）根据前期的临床试验结果，KEYNOTE-001研究验证了免疫治疗k药的长期疗效、keynote042研究中PDL1高表达NSCLC人群用单药K药的疗效是优于化疗的，以及keynote189研究中PDL1高表达非鳞NSCLC人群用K药+化疗的疗效也优于化疗。

所以，目前对于PDL1高表达人群中，无论是用K药单药或K+化疗的疗效都优于化疗。

2）根据个体化的原则，结合患者的体质、年龄以及化疗药物的接受程度等综合判断，仅仅从PDL1≥50%人群来说，免疫联合化疗比单用免疫效果好。同时还需要结合TMB、MSI检查等综合判断。

✏ 4、什么样的患者合适免疫治疗？

来自国际及国内指南观点（ESMO/ASCO/CSCO）

1）肺癌  小细胞肺癌  

晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。

非小细胞肺癌   

K药（keytruda）用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。

2）乳腺癌  三阴性乳腺癌 

晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。

3） 胃癌  

无论PD-L1表达是否为阳性，O药（Nivolumab）用于三线胃癌。PD-L1表达为阳性，K药（keytruda）用于三线胃癌。

4）肝癌  

O药（Nivolumab）用于索拉菲尼耐药后的肝癌二线免疫治疗。

5）结直肠癌  

Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）或者nivolumab（纳武单抗，Opdivo）或者nivolumab与ipilimumab联合使用用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。

6) 肾癌 

肾透明细胞癌的高危患者一线选用nivolumab与ipilimumab联合使用。

7）经典霍奇金淋巴瘤  

国产的信迪利单抗和卡瑞利珠单抗用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。进口的Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）和nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。

8）黑色素瘤 

Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）用于辅助治疗及晚期一线治疗，这是首个用于辅助治疗的肿瘤。

nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于辅助治疗淋巴结受累或转移性病变的全切除黑色素瘤患者辅助及晚期一线治疗。

国产特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

对PD-1抗体、PD-L1抗体效果好的人群主要有如下的特点：

（1）PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，PD-L1表达＞50%疗效更好；

（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；

（3）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；

（4）微卫星高度不稳定即MSI-H;

（5）患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。

✏ 5、免疫治疗什么时候用最合适

免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。因为免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的。

所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，再用就是亡羊补牢。

☞引用上海市上海市肺科医院周彩存教授的原句

“假如一个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗，我觉得用上去也合适，没有错；

但是我不主张免疫治疗用在最后，这时，患者的PS评分已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用免疫治疗，可能也不能带来多好的效果。”

☞引用中山大学附属肿瘤医院张力教授的原句

“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。

免疫治疗是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。”

✏ 6、PD-1/PD-L1的用药时间

很多患者在刚开始使用PD-1/PD-L1抑制剂时，不知道药物的起效时间，使用1个疗程后，就会问医生是否有效，对于这样“着急”的患者，我们很为难。

因为PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，判断肿瘤大小情况、对比过往情况，从而判断治疗效果。

有些患者在治疗的头几个月肿瘤变大，以为病情进展，放弃PD1/PDL1治疗，很可惜。其中部分为假性进展（是指在治疗过程中复查发现肿瘤增大，随后再复查发现肿瘤缩小）。

那么对于假性进展的患者采取以下方式鉴别：

（1）如果患者症状明显缓解、肿瘤标志物下降、PET-CT上SUV摄取减少，即使CT提示肿瘤增大，考虑为假性进展；

（2）对可疑的病灶进行穿刺活检。如果活检出来全是癌细胞，考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展；

（3）暂时不处理，继续用药2～3疗程后再复查一次。 对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者，需要使用多长时间呢，毕竟价格偏高长期使用经济承受不了。

总结国内外的临床试验结果，一般来说不超过两年。总结如下：

（1）对于巩固治疗的患者，建议用1年后停药；

（2）对于用药满6个月后肿瘤完全消失的患者，建议再用2~3个疗程后停药（总用药时间不超过2年）；

（3）对于肿瘤未完全消失，但用药时间满2年的患者，需停药并寻找其他治疗方案。

同时对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效但因副作用较大而不得不停药的患者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率以及生存期似乎并不打折扣。

PD-1/PD-L1抑制剂疗效可以维持一年左右，这类患者并不需要过于可惜。