作者：蔡明琰 诸炎 周平红 作者单位：复旦大学附属中山医院
自2006年内镜黏膜剥离术（ESD）引进中国后，内镜微创治疗经历了蓬勃发展的十余年历程，其适应证也逐步由内而外、由表及里、由器质性疾病走向功能性疾病。本文梳理了内镜微创切除领域近十余年的发展，分别从黏膜、黏膜下、固有肌层、浆膜层甚至腔外病变的角度，介绍内镜微创治疗目前扮演的角色。对于黏膜病变的内镜治疗，ESD已经成为早期胃癌的一线治疗方案；结直肠病变的内镜下治疗也在欧美的争议中逐渐被接纳。对于黏膜下肿瘤的内镜治疗，2018年已出台《中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识（2018版）》，对胃肠道黏膜下肿瘤的治疗原则及相关技术细则进行了重点阐述。对于浆膜层甚至腔外病变，经自然腔道内镜手术（NOTES）和隧道内镜技术[主要包括经口内镜下肌切开术（POEM）和经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术（STER）]在初步研究中都展现了发展的潜力，在胆囊切除、阑尾切除、贲门失弛缓症治疗、轻度胃瘫治疗甚至消化道腔外肿瘤切除方面，都表现出良好的疗效。本文介绍了各项内镜治疗技术的情况，并对其运用前景和未来面临的挑战进行展望。 消化内镜在发明之初，主要用于“窥探”消化道空腔脏器内部结构和病灶，以帮助医生在诊断过程中“眼见为实”，因此最初也被称作“内窥镜”。经过近一个世纪的发展，在1955年，Rosenberg[1]首次报道了利用硬式乙状结肠镜进行息肉切除术。由此翻开了内镜治疗的新篇章。经过近20年的沉寂，直到1973年，Deyhle团队第一次报道了使用高频电刀对早期病变进行微创切除[2]。由此，电外科的发展为内镜下微创治疗奠定了基础。在1984年报道的、利用圈套器进行“剥离活检术”的基础上，发展出了内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR），即通过双钳道内镜进行操作，异物钳经过一个钳道抓取病灶及周围正常边缘，圈套器经由另一钳道圈套切除病灶[3]。1988年，一种称为“局部注射高渗盐水肾 上 腺 素 混 合 液 的 内 镜 下 切 除 术（endoscopicresection with local injection of hypertonic salineepinephrine solution，ERHSE）”的技术由Hirao团队提出[4]。这种技术需要用针刀，环周切开病变黏膜及周围正常黏膜，从而保证R0切除；但是它需要很高的技术以保证术中不穿孔。该技术即是内镜黏膜下剥离术（endoscopic mucosal dissection，ESD）的雏形。随着20世纪90年代IT刀的发明，ESD标准化术式的推广以及ESD适应证的探索，ESD在早期胃癌治疗中的地位逐渐巩固，内镜微创治疗也终于由表及里、由内而外、由器质性走向功能性，真正进入蓬勃发展的时期[5-7]。本文将分别从黏膜、黏膜下、固有肌层、浆膜层甚至腔外病变的角度，介绍内镜微创治疗目前扮演的角色，并对内镜微创治疗的发展前景进行展望。 一、黏膜病变的内镜治疗 对于黏膜病变的内镜治疗，EMR/ESD治疗已经成为成熟的体系。国内经过十余年的发展，ESD治疗已经成为早期胃癌的一线治疗方案。而2018年日本胃癌协会公布的eCura系统更是规范了ESD术后预后的判断、后续治疗以及术后随访[8]。见表1。在参考日本和欧美指南中早期胃癌内镜下切除适应证的基础上，我国于2018年制定了《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见》，其中将适应证定义为：（1）不论病灶大小，无合并溃疡存在的分化型黏膜内癌；（2）肿瘤直径≤30mm，合并溃疡存在的分化型黏膜内癌；（3）肿瘤直径≤30mm，无合并溃疡存在的分化型黏膜下癌（浸润深度<500μm）；（4）肿瘤直径≤20mm，无合并溃疡存在的未分化型黏膜内癌[9-11]。 
对于早期肠癌以及结直肠侧向发育型肿瘤的ESD治疗，虽然在亚洲接受度较高，但欧美各国对此的接受度并不高。然而，随着既往证据以及回顾性研究的累积，美国胃肠病协会（American GastroenterologicalAssociation，AGA）在《关于内镜下黏膜剥离术的临床实践建议》中提出，所有结肠和直肠病变都应当评估是否适合进行内镜下切除术[12]。大多数结直肠肿瘤在没有深层黏膜下浸润或晚期癌症的情况下，可以先通过内镜微创技术进行治疗。对于适合内镜下切除的病灶范围并没有明确的规定，但是当病变>2cm时，通过分片切除的方式进行切除的病灶，术后复发率高达20%[12]。
二、黏膜下肿瘤（SMT）的内镜治疗 随着内镜下诊断技术的不断发展，消化道黏膜下肿瘤（submucosal tumor，SMT）的检出率也逐年增高。目前对于SMT的治疗理念并不统一。如果说内镜微创切除从黏膜层走向黏膜下层这一过程主要是由日本医生主导的话，那么从黏膜下层走向固有肌层则是由中国医生跟随、引领并在SMT治疗领域逐步超越。2018年，由复旦大学附属中山医院内镜中心牵头，中华医学会消化内镜学分会外科学组、中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会及中华医学会外科学分会胃肠外科学组的部分专家召开会议，讨论并形成草稿，后经历多次讨论与修改，制订了《中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识（2018版）》[13]。该指南不同于2017年由美国消化内镜学会（American Society for GastrointestinalEndoscopy，ASGE）发布的《消化道上皮下病变内镜诊疗指南（2017版）》[14]，而更加侧重于阐述胃肠道SMT的治疗原则及相关技术细则。根据我国国情现状及已有文献报道，本指南针对SMT术前是否需要活检组织病理学检查、SMT的内镜微创治疗指征以及选择何种内镜切除技术进行了深入的阐述，见图1。针对不同消化道起源层次、大小以及部位的SMT，可选择的内镜微创切除技术主要包括内镜圈套切除术、内镜黏膜下挖除术（endoscopic submucosalexcavation，ESE）、内镜全层切除术（endoscopic full-thickness resection，EFTR）以及经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术（submucosal tunneling endoscopic resection，STER）。 
三、固有肌层、浆膜层及腔外病变的内镜治疗 在黏膜及黏膜下病变的内镜微创治疗技术日趋成熟的同时，内镜医生的视野“由内而外”逐步拓展到固有肌层、浆膜层、甚至突破了消化道管壁的限制，进入到胸腔和腹腔。如何通过内镜技术进一步对固有肌层、浆膜层及腔外病变进行治疗，是内镜医生思考并展开初步探索的问题。经自然腔道内 镜 手 术（natural orifice transluminal endoscopicsurgery，NOTES）和隧道内镜技术是在内镜下治疗固有肌层、浆膜层甚至是腔外病变的关键技术，是一系列创新手术的基础。 （一）基于ESD的NOTES技术 NOTES是一种不经皮肤切口、而是通过自然腔道（口腔、阴道、尿道、肛门等）置入软性内镜治疗疾病的全新术式。2004年，Kalloo等[15]就已顺利完成了首例经胃腹腔活检术的动物实验，推动了NOTES技术的发展。2005年6月，由14位来自ASGE和美国胃肠内镜外科医师学会（Society of AmericanGastrointestinal Endoscopic Surgeons，SAGES）的 专家成立了自然腔道手术评估与研究协会（naturalorificesurgery consortium for assessment and research，NOSCAR）并发表白皮书，就NOTES的定义、范畴等达成共识，同时也提出了技术障碍，包括进入腹腔的入路选择、空腔脏器和腹腔通路的关闭、腹腔感染的防治、NOTES下可用的缝合装置及非缝合装置的研发、腹腔中的空间定位、腹腔内出血的控制以及医源性腹腔并发症处理等，为之后NOTES技术的快速发展奠定了基础[16]。传统的NOTES技术主要包括NOTES胆囊切除术以及NOTES阑尾切除术。 第一次真正意义上在人体开展的NOTES经阴道胆囊切除术由Marescaux等[17]于2007年完成。整个操作除在脐孔附近用2mm气腹针维持气腹外，没有任何手术切口。此后涌现出许多有关NOTES手术的临床研究[18-19]。2016年的一项Meta分析研究纳入了3个随机对照研究的157例患者和7个非随机研究的593例患者，对367例NOTES与383例腹腔镜胆囊切除术的安全性进行评估；结果发现，在切口并发症和其他围术期并发症方面，两者差异无统计学意义，NOTES组术后疼痛评分显著低于腹腔镜组[20]。本中心进行了NOTES经胃保胆取石的尝试，目前已完成90余例，疗效良好，随访复发率在10%左右。而对于一些有胆囊切除指征的患者，我们目前也完成了2例经胃胆囊切除术，术后患者转归良好。手术步骤见图2。 
在NOTES阑尾切除方面，Schoenberg等[21]对比了30例NOTES经胃阑尾切除术与35例腹腔镜阑尾切除术患者发现，除NOTES组发生2例需外科处理的严重并发症外，两组患者在术后疼痛、围手术期和术后生活质量上差异均无统计学意义。另一项研究对德国NOTES登记数据库（German NOTESRegistry）中的数据资料进行了综合分析，通过分析15个中心的181例经阴道阑尾切除术和1个中心的36例经胃阑尾切除术患者资料表明，NOTES阑尾切除术具有中转开腹手术率低、术中术后并发症发生率低、术后住院时间短、且无死亡病例的优势；亚组分析提示，经阴道阑尾切除术有较短的手术时间和较低的中转开腹手术率，优于经胃阑尾切除术[22]。经阴道和经胃的阑尾切除术在探寻阑尾的过程中可能出现损伤周围脏器以及缝合不满意等不良事件，为了改进这些手术难点，本中心目前开展了经盲肠的阑尾切除术，可以在直视下观察阑尾血管并进行确切电凝烧灼，避免损伤周围组织及脏器[23]。对腹腔内的积血和积液同样可以经内镜进行冲洗，以减少术后腹腔脓肿发生的可能。本中心进行了NOTES经盲肠阑尾切除术的探索，目前已完成3例NOTES阑尾切除术，术后患者转归良好[23]。
（二）隧道内镜技术 隧道内镜技术属于以ESD技术为基础的一种NOTES技术。其充分利用消化道管壁的天然层次，将疏松的黏膜下层与固有肌层之间剥离开，建立一个人工管状隧道，使黏膜入口处与切除病灶之间形成一段安全距离，从而进行固有肌层、浆膜层及腔外病变的手术治疗，降低了内镜下闭合创面的难度，同时减少或避免由自然腔道直接穿刺或切开引起的消化道漏、腹腔感染及周围组织脏器损伤的风险。随着内镜器械的更新，IT刀、钩刀等电切技术逐渐被应用于黏膜下层隧道的建立中，减少了由钝性分离造成隧道内出血的发生。目前最为常用的隧道内镜技术主要有经口内镜下肌切开术（peroral endoscopicmyotomy，POEM）和STER。 POEM术通常可用于治疗贲门失弛缓症和轻度胃瘫，近年来也逐步应用于食管憩室的横隔离断，小儿先天幽门肥厚狭窄的治疗中，见图3。通过POEM术治疗贲门失弛缓症这一功能性疾病的想法最早于2010年由Inoue等[24]报道，随后在世界范围内得到了迅速的发展[25-29]。其中Li等[30]报道了迄今样本量最大的单中心研究结果，564例患者行POEM术后1、2、3、4、5年临床有效率分别为94.2%、92.2%、91.1%、88.6%和87.1%。目前，POEM已成为治疗贲门失弛缓症的首选治疗方法，是新兴NOTES技术用于临床的成功案例，也可作为进一步进入腹腔治疗的技术基础。作为目前国际上完成POEM手术最多、疗效最显著的内镜中心，本内镜中心于2018年制定了《经口内镜下肌切开术（POEM）治疗贲门失弛缓症诊疗规范》，基于以往的诊疗经验，对POEM手术的术前诊断、手术操作要点以及术后并发症的处理制定了细则，规范了相关的诊疗原则[31]。POEM在治疗轻度胃瘫方面也展现出了潜力。2013年，Khashab等[32]首次将POEM术用于切开幽门括约肌（G-POEM），以治疗糖尿病轻度胃瘫患者。此后，笔者中心报道了中国首例G-POEM治疗术后胃流出道梗阻患者[33]。2016年8月至2017年10月期间，本中心共有16位轻度胃瘫患者接受了G-POEM治疗，中位随访14.5个月，13例（81.25%）患者取得了临床治愈[34]。 
同样基于隧道技术，STER也体现了隧道内镜技术的优势[35]。一项纳入180例患者的STER术长期疗效评价表明，STER术对SMT整块切除率达90.6%，并发症发生率为8.3%[36]。目前，STER技术已被应用至腔外肿瘤的切除[37]。本团队对8例消化道腔外的间叶来源肿瘤采用STER方式切除，整块切除率为87.5%，无一例发生严重并发症或死亡[37]。STER可以保证瘤体表面完整性，减少术后漏和继发感染的发生，但对于超过5cm大小的肿瘤，由于操作空间受限，背侧分离较为困难，建议直接切除后对缝创面黏膜，对缝困难者全覆膜支架覆盖创面亦可达到缝合的目的，见图4[38]。除了上述术式之外，还有胰腺术后假性囊肿的隧道切除等不断涌现出来的新技术，不断拓展隧道内镜的内涵，充分说明了隧道内镜技术是消化内镜医生微创治疗的重要手段。
四、内镜治疗的前景 纵观这十余年的发展历史，内镜微创切除治疗逐步经历了由内而外、由表及里、由黏膜层到浆膜层、由器质性病变到功能性病变的发展，但是整个过程中，我们的初心不变——为患者提供更安全、更微创的治疗方法。 在内镜治疗发展的下一个十年里，我们继续努力的方向不仅在新技术开发，更重点关注以下几个方面：（1）进一步提高消化道早癌的诊治率；（2）进一步规范内镜微创切除治疗指南，在国际上发出中国声音，提出中国指南；（3）内镜操作医生的各项内镜切除技术专业化培训规范[39]；（4）随着内镜由腔内走向第三间隙、甚至是腔外，加快内镜配套器械的开发和运用，以推动内镜微创技术的进一步发展。 内镜微创切除应遵循外科手术原则，对不同部位、不同大小和不同性质的病变采用不同的内镜切除方法，从而达到更加简便、快速和安全的微创目的，构建精准内镜微创治疗范式。对于黏膜病变尤其是早癌，术前应放大染色观察评判病变范围及性质，对于超过内镜切除范畴的病变应及时转外科治疗；对于SMT，切除过程中强调沿瘤体包膜分离，切忌切入瘤内造成术中大量出血，瘤体破碎导致肿瘤潜在种植可能。简而言之，内镜微创外科基本要求：快速，安全，简便。未来内镜外科发展方向：规范，创新，国际化。内镜已经成为另外一把真正意义上的外科手术刀，欢迎更多的外科医生加入到内镜微创治疗队伍中来，希望未来越来越多的外科医生能一手拿刀，一手拿镜，共同推动内镜微创治疗的大发展！
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