可能与偏头痛相关的周期性综合征

20世纪后半期，临床医师认识了一组发生在婴儿、儿童、青春期的不以头痛为突出症状的发作性综合征，有人将其称为偏头痛变异体、儿童周期性综合征，1960年Proctor LD将其命名为偏头痛等位症，后陆续有文献作相关研究报道，目前ICDH-3 beta将其命名为可能与偏头痛相关的周期性综合征。

一、分类

可能与偏头痛相关的周期性综合征的临床特点为周期性、发作性出现某些症状而全无头痛或与头痛交替出现，发作间期完全正常。头痛的发作形式与偏头痛相似。大部分儿童有偏头痛家族史，并且容易演变为偏头痛发作。

目前有下列疾病已被ICHD-3列入可能与偏头痛相关的周期性综合征：复发型胃肠功能障碍（recurrent gastrointestinal disturbance）、儿童良性阵发性眩晕（benign paroxysmal vertigo in childhood，BPVC）、婴幼儿良性阵发性斜颈（benign paroxysmal torticollis of infancy，BPTI），其中复发型胃肠功能障碍包括周期性呕吐（cyclic vomiting syndrome，CVS）和腹型偏头痛（abdominal migraine，AM）。婴儿腹绞痛（infantile colic）、儿童交替性偏瘫（alternating hemiplegia of childhood，AHC）、前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）尚未得到充分的验证，收录于ICHD-3可能与偏头痛相关的周期性综合征的附录内。可能与偏头痛相关的周期性综合征病人可出现其他情况如晕动病、儿童周期性睡眠紊乱（梦游、梦呓、磨牙）。Bernard PA等报道了13例波动性听力损失患儿，出生时均有缺氧史，其父母均有偏头痛病史，所有患儿使用盐酸普萘洛尔后症状得到改善，其中两例患儿发作阈值提高。研究者认为缺氧损伤了脑干蜗神经核团，偏头痛发作时血管舒缩障碍作用于原本损伤的蜗神经引起波动性听力损失。该研究结论在新生大鼠模型中得到证实，因此得出结论：儿童波动性听力损失是儿童偏头痛等位发作性疾病的一种。对儿童偏头痛及紧张型头痛的研究发现，可能与偏头痛相关的周期性综合征与头痛类型无相关性，而与头痛频率呈正相关。虽然不同个体间发作特点及持续时间相差较大，但每个个体的发作形式相对固定，可由环境因素（温度、人群、气味）、睡眠不足、疲劳、兴奋、心理压力、创伤、月经、过敏、运动、感染和食品等诱发。Tarantino等将136例8~17岁的偏头痛病人分为两组（有周期性综合征组和无周期性综合征组），发现有周期性综合征的偏头痛病人更容易出现焦虑及躯体化障碍，但两组的抑郁症患病率无统计学差异。

二、发病机制

可能与偏头痛相关的周期性综合征的发病机制尚不十分清楚，有研究者认为其与偏头痛属于同一疾病，三叉神经血管系统和中枢神经系统内源性痛觉调节系统功能缺陷是其相同的发病机理，因为两者有以下共同特点：

①发病表现为阵发性、周期性；

②有神经系统、消化系统的伴随症状，如恶心、呕吐、畏光、畏声、脸色苍白等；

③有家族遗传倾向；

④加重缓解包括物理刺激及心理触发，大多数时候是两者共同作用；

⑤两者具有相同的神经电生理异常，功能磁共振对BPVC患儿分析发现其前庭-丘脑-前庭皮层途径与枕叶皮层有相互抑制，即皮层扩布抑制参与了BPVC；

⑥用于偏头痛的预防性药物用于可能与偏头痛相关的周期性综合征同样有效；

⑦BPTI与偏头痛有相同的致病基因CACNA1A，以及线粒体基因PRRT2，BPTI和偏头痛可能为受损钙通道在不同年龄的表现形式。

CVS的发病可能与下丘脑-垂体激素释放异常、自主神经功能紊乱、脂肪酸代谢紊乱有关，还有研究者认为是通过线粒体遗传的高度母系遗传病。胃肠道及神经组织起源于同一胚层，三叉神经血管系统兴奋后，导致调节中枢神经系统和腹部的疼痛感受器的神经过度兴奋，可能是腹型头痛的发病机理。对于婴儿腹绞痛患儿，婴儿3个月大后大脑节律性的产生内源性褪黑素和夜间睡眠进一步巩固，则有助于终止发作。有研究认为婴幼儿腹绞痛患儿具有偏头痛基因对外界刺激敏感。降钙素基因相关肽参与偏头痛发作，也可能诱导肠道感觉神经元炎症参与腹痛的发病机制。BPVC可被头痛激发试验诱发头痛，BPVC病人得偏头痛的概率较对照组明显增高（24%：10.6%），类似的偏头痛病人得BPV的概率与对照组比为（8.8%：2.6%）。AHC的家族病例发现为常染色体显性遗传，涉及9、13号染色体平行易位，故被认为是一种常染色体显性遗传的离子通道病，目前发现的致病基因有CACNA1A、SCN1A、ATP1A2和ATP1A3，与偏头痛致病基因一致，并发现AHC在PETCT及FDG-PET表现为皮层低代谢，可能由NMDA受体介导的皮层扩布抑制引起。另外有研究显示VM是一种常染色体显性遗传病，与染色体22q12、5q35相关。

三、临床特点：诊断及鉴别诊断

（1）复发型胃肠功能障碍

复发型胃肠功能障碍既往称为功能性消化不良、功能性腹部疼痛综合征。ICDH-3beta的复发型胃肠功能障碍包括周期性呕吐和腹型偏头痛。复发型胃肠道功能障碍具有慢性、复发性的特点，往往具有年龄依赖性，不具有结构或生化检测异常，不影响儿童的生长发育，与情感和智力及身体发育有关。由于儿童通常不能准确报告如恶心或疼痛症状，婴儿和学龄前儿童不能识别是情绪障碍还是身体痛苦，有效的治疗需要医生和父母及监护者的良好配合，相反，不恰当的处理可能会导致不必要的身体和情感的痛苦。其诊断标准见表1。

周期性呕吐（CVS）表现为反复、刻板发作强烈的恶心和呕吐持续数小时至数天，发作间歇期持续几周到几个月。可以发生在任何年龄。发作的频率从1~70次/年不等，平均12次/年。典型的病人，发作开始的时间相对固定，最常见于夜间或早晨，每一病人的发作持续时间趋于一致，在第一小时达到最高强度，发作后能迅速终止。伴随症状包括：面色苍白、虚弱、唾液分泌增多、腹痛、畏光、畏声、厌恶气味、头痛、腹泻、发热、心动过速、血压升高、白细胞增多。80%病人有明确的诱因，如情绪激动、感染、哮喘或劳累。11%的人有偏头痛史，近一半有偏头痛家族史。其确诊需排除胃肠道器质性疾病及全身代谢性疾病。ICDH-3 beta CVS的诊断标准见表2。

腹型偏头痛（AM）的发病率为1%~4%，多见于女孩，女：男为3:2，始发平均年龄为7岁，在10~12岁达发病高峰。常有偏头痛或晕动病家族史。本病具有突发性和发作间期正常的特点，故由慢性炎症性疾病引起的可能性较小，预防偏头痛的药物治疗有效。诊断中应与泌尿系统或消化道、胆道阻塞性疾病、复发性胰腺炎、家族性地中海热、代谢障碍如卟啉病等相鉴别。ICDH-3 beta AM的诊断标准见表3。

（2）良性阵发性眩晕（BPVC）

BPVC是导致儿童复发性眩晕的首要原因，其特点为阵发性、反复短暂主观或客观眩晕发作，无先兆，能自发缓解，平均持续时间1~5分钟，大约2~10次/月，病程为4个月-8年（平均22个月）。此病女性患儿多见，占60%~67%，诱发因素与偏头痛相同，24%的病人同时有偏头痛发作，53%~77%的病人同时有其它周期性综合征，发作间期神经查体完全正常。诊断需与后颅窝肿瘤、癫痫、脑外伤、感染、眼科疾病和前庭障碍相鉴别。ICDH-3 beta BPV的诊断标准，见表4。

（3）良性阵发性斜颈（BPTI）

BPTI是一种良性复发性颈部肌张力障碍疾病，女孩所占比例为71%，大多数病人容易在早上发病，无明显诱因和先兆，通常有规律性的复发，每45~75天发作一次，平均发作期持续4.5~6天，发作间期正常，不影响发育。72%的病人伴随有其他症状，包括变形性肌张力障碍、呕吐、眩晕、共济失调、和脸色苍白。不常见的症状包括淡漠、嗜睡、凝视、眼球震颤，年龄较大的儿童更易发生共济失调，需要完善脑电图及脑和颈椎MRI排除颅窝及颅颈交界处的先天性或后天性病变引起的斜颈。ICDH-3 beta BPTI的诊断标准（见表5）。

四、治疗及预后

可能与偏头痛相关的周期性综合征的治疗首先要去除诱因，药物治疗包括急性期的对症治疗和间歇期的预防治疗，治疗目的是终止急性期发作，减少发作次数及减轻程度。如腹痛型偏头痛及周期性呕吐发作时可予止痛、止呕剂、胃肠动力药物，必要时针灸及心理治疗辅助；预防治疗中<5岁的儿童以抗组胺药物如赛庚啶作为一线药物，>5岁可选用三环类抗抑郁药，还可予丙戊酸、托吡酯、阿米替林、普萘洛尔、氟桂利嗪预防治疗。曲坦类药物或非甾体类镇痛药对VM急性发作效果不佳，>2次/月发作的儿童可以预防性药物治疗。婴幼儿良性阵发性斜颈的预后良好，但易复发，无需药物治疗。婴幼儿腹绞痛是一种自限性疾病，给婴儿提供一个舒适的休息环境能有效预防，一般在3-5月时自动缓解。各类型可能与偏头痛相关的周期性综合征的预后见表6。