医用臭氧临床应用和安全性研究进展

臭氧医学发源于十九世纪末，最早由Wolff报道臭氧应用于战斗创伤治疗，发挥抗炎杀菌作用。由于臭氧在临床应用中具有操作简单、费用低、创伤小等优势，广泛应用于疼痛科、妇科、口腔科以及皮肤溃疡损伤、病毒性肝炎等，其疗效确切，逐步得到临床医生和病人的认可。

医用臭氧理化性质

臭氧(O3)是一种不稳定气体，淡蓝色，具有特殊臭味。20℃条件下半衰期约为40分钟。O3是一种有争议的气体，具有强氧化性。而眼睛和肺抗氧化能力差，因此在应用时要注意防护，避免接触O3。

医用O3作用机制

O3与机体发生氧化反应产生活性氧(ROS)和脂质过氧化物(LOPs)。O3治疗的作用机制可能是通过激活抗氧化保护系统，其中适度的氧化应激可以诱导红系衍生核转录因子2-相关因子2(Nrf2)，低氧诱导因子-1a(HIF-1a)，活化T细胞核因子(NFAT)和活化蛋白-1(AT-1)的激活。O3与不饱和脂肪酸作用，在无水条件下产生LOPs，有水条件下产生醛类和过氧化氢(H2O2)。因此，O3无论作用于潮湿的皮肤还是直肠黏膜，O3立即溶解于覆盖在上皮的水中，与皮脂，粘蛋白，粪便和液膜中存在的任何其他生物分子反应，产生H2O2和LOPs。LOPs通过淋巴管和静脉毛细血管吸收，进入大循环。约5分钟后O3和H2O2消耗殆尽，烯醛与白蛋白中的半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)结合，生成一种稳定的加成化合物，这种烯烃加合物可进入到人体各种细胞中，激活Nrf2-ARE信号通路，提高多种抗氧化蛋白的表达。

医用O3的临床应用

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医用O3的疼痛治疗

我国从2000年开始引入O3治疗技术。O3在疼痛治疗中具有操作简单、费用较少、创伤小等优势。目前广泛应用于椎间盘突出症、骨性关节炎、软组织疼痛及神经病理性疼痛(NP)等治疗，得到了一定的认可。O3在疼痛治疗中主要发挥抗炎、抗氧化以及镇痛作用。

O3发挥抗炎镇痛，氧化消融作用治疗脊柱源性炎性疼痛

O3治疗多种脊柱源性炎性痛，其中以治疗椎间盘突出症研究较多，效果确切，应用较广。腰间盘突出症主要由突出物压迫神经以及突出物在椎管内刺激产生无菌性炎症诱发疼痛。AlexandreA等研究观察发现通过磁共振成像(MRI)评估统计显示，约76%的正常人存在椎间盘突出而没有任何症状O3可分别对椎间盘内和椎间盘外分别发挥作用。椎间盘内注射的O3(40μg/ml)可直接氧化蛋白多糖，同时O3与髓核基质内的水分立即发生反应生成ROS，破坏蛋白多糖和胶原蛋白Ⅰ、Ⅱ，最终髓核因渗透压不足，水分丢失，椎间盘的容量不断减少，髓核体积不断缩小，甚至于溶解消失，缓解了对神经根的压迫，减少组织淤血，从而改善周围血液微循环，达到镇痛、减轻水肿和抗炎的作用。在椎间盘外，O3(30μg/ml)主要通过增加氧供、抑制炎症因子释放和诱导抗氧化酶生成等途径发挥抗炎和镇痛作用。O3治疗腰椎间盘突出症相对于其他治疗方式，更加经济安全，对于大部分病人容易接受。因此，推测O3治疗椎间盘突出症腰腿痛的机制与降低椎间盘内NO合成和局部炎性反应有关。

O3抑制炎症因子，调节软骨基质合成和分解代谢治疗骨关节炎

骨性关节炎(OA)是一种最常见的骨关节疾病，它是由衰老、创伤、炎症等引起的关节退行性疾病。主要病理特征为关节软骨退行性变和消失，关节边缘和软骨下骨质反应性增生。其中膝骨性关节炎(KOA)的发病率在所有骨性关节炎中居首位。O3的关节腔注射技术作为一种微创介入方法，已广泛应用于KOA的治疗。目前体内外实验研究表明，低浓度的O3对OA具有抗氧化、抗炎和调节软骨细胞代谢的作用。推测O3(20、40μg/ml)抑制软骨细胞促炎因子的释放，提高软骨细胞抗氧化能力，降低软骨细胞的分解代谢，对OA软骨细胞具有一定的保护作用；而较高浓度O3(60μg/ml)对软骨细胞发生损伤，不利于OA的治疗。为进一步研究O3治疗OA机制，姜鹏等研究了关节腔内注射不同浓度O3对OA大鼠的影响，结果表明25μg/ml和50μg/ml的O3均能提高大鼠机械痛阈，但25μg/ml的O3可改善关节软骨表面光滑度，提高软骨细胞的数量，降低MMP-13和β-catenin的表达，提示O3(25μg/ml)通过调节软骨细胞代谢平衡，提高软骨细胞活性治疗OA，这种治疗作用可能与O3抑制Wnt/β-catenin信号通路有关。

O3在软组织疼痛治疗中主要发挥抗炎作用

软组织疼痛主要由急性损伤或慢性劳损后所引起软组织无菌性炎症、纤维组织增生、炎性组织粘连、变性和挛缩，从而产生疼痛，临床以颈肩腰腿痛为最多见。O3有着良好的抗炎、镇痛效果，在临床常应用于软组织疼痛的治疗。此外，O3在粘连性肩关节囊炎治疗中也发挥重要作用，周有龙临床观察报道：在粘连性肩关节囊炎的治疗中O3不仅发挥抗炎镇痛作用，在改善肩关节活动中同样发挥作用，值得临床推广。贾雅蕊等报道了O3对急性软组织损伤的治疗机制的研究，结果表明40µg/ml臭氧注射治疗能够明显的抑制创伤后产生的无菌性炎症反应，促进损伤软组织的修复。提示低浓度(30～40μg/ml)的O3通过抑制炎症反应，促进损伤修复，缓解软组织疼痛。

O3辅助治疗神经病理性疼痛，减少镇痛药物的应用

神经病理性疼痛(NP)是指躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。NP是一个持续的过程，病情反复，需要长期治疗，严重影响病人生活质量。带状疱疹后神经痛(PHN)好发于老年人。LI临床观察发现，神经妥乐平联合O3自体血回输治疗糖尿病周围神经病变与常规应用改善循环、营养神经药物、神经妥乐平及镇痛药物治疗相比，疼痛缓解更显著，疼痛药物用量降低，病人生活质量显著提高，提高治疗有效率。同时，由于减少了疼痛药物的应用，病人的恶心呕吐、便秘及头晕发生率明显降低。说明神经妥乐平联合O3自体血回输治疗糖尿病周围神经病效果明显，不良反应少，提高了治疗的安全性。

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医用O3的其他治疗

O3不仅在疼痛治疗中得到应用，妇科、消化内科、皮肤科等临床科室利用O3独特的理化性质，逐渐应用O3治疗相关疾病，得到良好的治疗效果。

O3在治疗乙肝同样具有良好的效果，O3自血疗法治疗慢性乙肝病人的有效率为76.3%，高于常规治疗法(44.7%)；此外，O3自血疗法病人的血清胆红素(SB)、丙氨酸氨基移酶(ALT)均低于常规治疗法病人。

医用O3治疗的安全性

O3是一种强氧化剂，具有潜在的细胞毒性，因此临床应用时应谨慎考虑O3的浓度和机体的抗氧化能力等安全问题。目前O3的临床应用主要采用浓度范围30～40μg/ml，但应用时仍需考虑不同组织细胞对O3的敏感程度的差异性。对于关节腔、硬膜外腔、肌筋膜等软组织时，30～40μg/ml的O3主要发挥消炎镇痛作用。目前临床上推荐椎间盘内O3注射浓度为40μg/ml，发挥氧化消融效果，腰椎间盘内注射体积为6～10ml，颈椎间盘内注射体积为3～5ml。

综上所述，O3具有操作简单，价格便宜，易于病人接受，发挥杀菌抗炎、抗氧化、镇痛等作用，效果确切，值得在临床推广应用。但同时高浓度O3对人体组织细胞具有毒性作用，产生细胞损害甚至凋亡。因此，O3治疗时强调个体化综合治疗，根据病人的不同病情选择合适的治疗方案、治疗剂量及浓度，以避免O3毒性作用的发生。临床医生应严格按照操作规范，减少不良反应的发生，以达到最佳治疗效果。

文章内容摘自《中国疼痛医学杂志》；仅用于学术交流，不得用于商业用途

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