公布答案：不适合靶向治疗的转移性肺腺癌的处理

病例介绍

病史

一个 67 岁女性，因咳嗽和活动后呼吸困难加重就诊，短期抗生素无改善，胸部X光片提示肺部肿块。CT 发现双肺结节及纵隔淋巴结肿大。

有高血压、高血胆固醇血症、右髋关节关节炎和轻度慢阻肺病史，目前控制良好。抽烟史30年(1包/天)，已戒断10年。请你为她做进一步评估。

目前的情况：

• EBUS 纵隔淋巴结活检示：腺癌。

• 分子病理：未检测到 EGFR 敏感突变，未检测到 ALK 和 ROS-1 重排。

• 病人未曾咳血，各脏器功能良好， ECOG体力状态(PS)评分：1。

问题一

对于该患者你推荐的一线治疗方案为？

A. 卡铂 / 培美曲塞

B. 卡铂 / 紫杉醇 / 贝伐单抗

C. 卡铂 / 培美曲塞 / 贝伐单抗

最佳答案：A

【答案分析】

【选项 A】为该病人选择卡铂联合培美曲塞是基于一项 Ⅲ 期试验，其结果表明，顺铂/培美曲塞可显著提高晚期非细胞肺腺癌患者的 OS，并且有较好的耐受性。Ⅲ 期试验的数据也显示“卡铂 /紫杉醇 / 贝伐单抗”与“卡铂 / 培美曲塞”有相似的ORR，PFS，OS及耐受性。然而，3 / 4级毒性反应却不差异：贫血和血小板减少与卡铂/培美曲塞相关，而中性粒细胞减少与卡铂 / 紫杉醇 / 贝伐单抗相关。

【选项B】 卡铂 / 紫杉醇 / 贝伐单抗，虽然是一个合理的选择，但不选用的主要原因是会增加神经病变的风险。ECOG 4599 的 Ⅲ 期研究表明(不包括合并咳血、不可控制的高血压或有脑转移的患者)，“贝伐单抗 +卡铂 + 紫杉醇”与“卡铂 + 紫杉醇”相比，明显地延长了ⅢB / Ⅳ期非鳞 NSCLC 的 OS。在Ⅱ期的 PASSPORT 试验中，贝伐单抗随后被证明在非鳞 NSCLC 患者中是安全的，而且可治疗脑转移。

【选项C】 “卡铂 / 培美曲塞 / 贝伐单抗” 也是可供晚期 NSCLC 选择的治疗方案，但是，并不适合该患者，主要顾虑是该患者 PS 1分，会增加感觉神经病变的风险。Ⅲ 期 PointBreak 试验显示，“培美曲塞或紫杉醇 + 卡铂 / 贝伐单抗” 在ⅢB / Ⅳ期 NSCLC 有相似的 OS。在培美曲塞 3 / 4 级的毒性反应中，贫血、血小板减少和疲乏发生率相对较高，而紫杉醇 3 / 4 级毒性反应则是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和感觉神经病变发生率相对较高。

病情演变

为患者选择了 “卡铂 + 培美曲塞” 方案化疗，在第 2 和第 4 个周期后，CT 疗效评价为 SD。在此期间，她感觉轻微疲乏(1级)并有轻度贫血(1级)，但是，她没有其他严重的毒性反应且维持 ECOG PS评分为 1 分，她希望继续接受治疗。

问题二

目前，你为该病人推荐的治疗方案？

A. 贝伐单抗

B. 厄洛替尼

C. 培美曲塞

D. 培美曲塞 / 贝伐单抗

最佳答案：C

【答案分析】

【选项C】 培美曲塞维持治疗可能是该病人的最佳选择。在4个周期 “卡铂 + 培美曲塞” 治疗后，患者病情无进展并且体力状况良好。PARAMOUNT 的 Ⅲ 期试验表明，培美曲塞单药维持治疗可显著改善 PFS 和 OS。

【选项A】 对该病人来讲，用贝伐单抗（安维汀）维持治疗可能不是最好的选择，一线未用而在维持治疗阶段选择贝伐单抗，其疗效和价值尚未明确。

【选项B】 用厄洛替尼维持治疗对该病人并不是最好的选择。尽管SATURN 的 Ⅲ 期试验结果显示，在经过至少4个周期的铂二联化疗且 EGFR 野生型的患者中，厄洛替尼比安慰剂维持治疗的 PFS 和 OS 都显著延长，但是对于 EGFR 野生型的患者，化疗依然是最佳的维持治疗方法。

【选项D】 在晚期 NSCLC 的维持治疗中，“培美曲塞 + 贝伐单抗” 给人以希望。然而，就目前而言，对该病人而言这并不是最佳选择。该病人的一线治疗中不含贝伐单抗，在维持治疗时才选用的价值尚未明确。此外，尽管Ⅲ期 AVAPERL 试验表明，在经过 4 个周期的以铂为基础的化疗后达到 SD，“贝伐单抗 + 培美曲塞” 维持治疗可显著延长 PFS，但是却未观察到 OS 存在统计学上的显著差异。有项正在进行的研究是在 4 个周期的 “卡铂 / 紫杉醇 / 贝伐单抗” 治疗后，比较 “培美曲塞” 或 “贝伐单抗” 或 “培美曲塞+贝伐单抗” 维持治疗三组的 OS，有助于回答这个问题。

病情演变

患者接受了培美曲塞维持治疗，单药培美曲塞维持治疗 6 周期后，病情进展。但她的 ECOG PS 评分依然为 1 分，且该患者希望进一步治疗。

问题三

根据你获得信息，你将推荐的二线治疗方案为？

A. 多西他赛

B. Nivolumab（纳武单抗）

C. Pembrolizumab

D. 多西他赛联合ramucirumab（雷莫芦单抗）

最佳答案：B

【答案分析】

【选项B】 Nivolumab（纳武单抗，一种针对PD-1免疫检查点蛋白的抗体）是这个病人的最佳选择。Ⅲ期 CheckMate 057 试验结果表明，Nivolumab 可显著提高含铂化疗后疾病进展的晚期 NSCLC 患者的 OS。 虽然 Nivolumab 是 PD-1 检查点抑制剂，但是 OS 的提高并不依赖于肿瘤细胞 PD-L1（PD-1的配体）的表达。目前已批准 Nivolumab 可用于晚期非鳞 NSCLC，而不考虑肿瘤组织有无 PD-L1 表达。

【选项A】 对于该病人，多西他赛是次要选择。Ⅲ期 CheckMate057 试验表明，含铂化疗后疾病进展的 NSCLC 患者，与多西他赛相比，Nivolumab 治疗者的 OS 更长。 然而，对于存在免疫治疗禁忌症的患者，例如自身免疫性疾病，溃疡性结肠炎、狼疮、风湿性关节炎的患者，多西他赛有可能是一个合理的选择。

【选项C】  对于该病人， Pembrolizumab（潘布陆利单抗，Keytruda）不是最佳选择，因为，FDA 仅批准 Pembrolizumab 用于含铂化疗后进展且 PD-L1 表达 ≥50% 的患者。该病人未做肿瘤组织 PD-L1 的免疫组化检测。Ⅲ期 KEYNOTE-010 试验证明，在肿瘤组织 PD-L1 表达 ≥1% 的患者中，Pembrolizumab 治疗者的 OS 长于多西他赛。因此，Pembrolizumab 在不久的将来有望突破二线治疗的局限。

【选项D】  对于该病人，虽未选择多西他赛联合 ramucirumab（雷莫芦单抗），但也是一个合理的选择。 Ⅲ 期 REVEL 试验表明，对于以铂为基础化疗后疾病进展的病人，“多西他赛 + ramucirumab” 可延长 OS。虽然联合治疗优于多西他赛单药化疗，但考虑到长期的治疗效果，检查点抑制剂对于无免疫治疗禁忌症的病人来说是一个较好的选择。

讨  论

该病例是一个新近确诊的 67 岁的女性转移性非小细胞肺腺癌患者，并且不存在有意义突变。关键决策点集中于：应用以循证医学和专家意见为基础的指南，根据指南建议和临床试验数据指导医生合理地进行初始（诱导）治疗、维持治疗以及疾病进展后的治疗。

第一题要点是为该病人选择最佳的初始治疗方案。选择卡铂联合培美曲塞的依据是一项 Ⅲ 期 PRONOUNCE 试验，该试验表明此方案与卡铂/紫杉醇/贝伐单抗相比可获得相似的 PFS，OS，耐受性。虽然都是合理的选择，但是选择卡铂 / 紫杉醇 / 贝伐单抗还是卡铂/培美曲塞/贝伐单抗要依据患者的一般状况。Ⅲ 期 PointBreak 试验表明，对于 ⅢB / Ⅳ 期非鳞状 NSCLC 患者，“卡铂 / 培美曲塞 / 贝伐单抗” 与 “卡铂  /紫杉醇 / 贝伐单抗” 有相似的获益。此外，包含培美曲塞与包含紫杉醇的一线治疗的毒副反应分别是：贫血、血小板减少和疲乏；中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、感觉神经病变。

第二题的决策要点：“卡铂+培美曲塞”治疗后达到 SD，该患者此时的最佳维持治疗方案。Ⅲ期临床试验数据表明，对于接受顺铂联合培美曲塞治疗后仍具有较好 ECOG PS 评分的晚期 NSCLC 患者，培美曲塞单药维持治疗可显著提高 PFS 和 OS，基于该研究，最佳维持治疗选择为培美曲塞。贝伐单抗未被选做维持治疗方案，是因为对于一线治疗方案中不包含贝伐单抗患者，它的有效性尚未明确。最后，尽管Ⅲ期临床试验显示，对于以铂为基础治疗后疾病稳定、并且 EGFR 为野生型的患者，厄洛替尼可显著延长 PFS 和 OS，但是在临床上，化疗仍是首选的维持治疗。

最后一题的决策关键在于疾病进展后的处理。考虑到二线治疗方案较多，如 Nivolumab、pembrolizumab、多西他赛、或是多西他赛联合 ramucirumab，但是在这种情况下，我们选择 Nivolumab。无论晚期 NSCLC 患者的 PD-L1 的表达情况，和多西他赛相比，Nivolumab 可显著改善 OS。然而，多西他赛，最好是联合 ramucirumab，也是一种合理的选择，特别是伴有免疫治疗禁忌症的患者（如自身免疫性疾病）。 虽然一项Ⅲ期试验表明，肿瘤组织 PD-L1 的表达 ≥1%的晚期 NSCLC 患者，pembrolizumab 可使 OS 获益，但是 FDA 仅批准它做为：肿瘤组织中 PD-L1 的表达  ≥50%的晚期 NSCLC 患者的二线治疗。