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不管您是只发过2、3分文章，还是已经发过10分以上文章，建议您花几分钟时间阅读一下本文。或许，您下一篇10分以上文章就从这里来了。 一个课题，做好创新性，实验论证的严谨性，就一定能发高分文章吗？拿JBC杂志或者molecular cell杂志跟cell相比较，创新性，论证严谨性很多时候都差不多。那么还缺什么呢？ 季博做讲座时常说一句话，“有人的地方就有江湖，有江湖的地方就有偏好”。科研领域中，也有江湖，也有偏好。但科研领域中的偏好不是人为造成，而是领域内研究进展造成。领域内未解决的问题，大部分人都关注的点，其实就是我们说的热点。 科研课题中的热点，分两个。一个是领域内研究方向的热点。一个是机制研究上的热点。 一、领域内研究方向的热点 领域内，大部分人关注，但还没有解决的点。 比如，肿瘤中与治疗相关的分型及潜在靶点寻找。 前段时间贺福初院士与樊嘉院士发表的nature文章，通过大样本研究了肝癌的特征，找到了某一类肝癌的潜在治疗靶点。（Proteomicsidentifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature2019）具体分享见“从最新肝癌nature研究中我们能借鉴什么？” 再如8月份中科院生物化学与细胞生物学研究所惠利健团队在cancer cell上发表的文章，采用包括50株新建立的中国病人来源的肝癌细胞系和31株发表的肝癌细胞系及最详细的肝癌细胞药物基因组学，通过整合大规模测序和高通量药物筛选数据，建立了肝癌中基因组变异与药物响应的相关性，发现了新的治疗靶点和分子标志物。（A Pharmacogenomic Landscapein Human Liver Cancers. Cancer cell 2019） 或许有老师会说，这些都是大牛做的工作，需要大量的资源，我没有这么多资源。OK，那就不进行大规模的样品组学工作。从细胞开始，但也得找到研究的热点。 比如，肿瘤的免疫治疗领域。PD-1/PD-L1治疗的耐药，新免疫治疗靶点的寻找。 今年陈列平教授在cell上发表研究成果，在体外细胞免疫治疗模型中，采用CRISPR/Cas9技术筛选与PD-1/PD-L1治疗相关的基因。发现TRAF2的缺失可以提高PD-1/PD-L1治疗的敏感性。这个研究可以说是研究PD-1/PD-L1的耐药。（Augmenting ImmunotherapyImpact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell 2019） 肿瘤免疫治疗，除了已知的PD-1/PD-L1，CTLA-4以外，还有其他靶点吗？陈教授今年也在nature medicine上发表了一个研究成果，还是采用体外细胞免疫治疗模型，进行了高通量功能筛选，发现肿瘤细胞表达的Siglec-15是一个新的抑制肿瘤免疫的靶点。（Siglec-15 as animmune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy.Nature medicine 2019）。 7月31日的nature中有篇文章，也是发现了肿瘤免疫新的靶点。（CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancerimmunotherapy. Nature 2019） 在肿瘤免疫治疗领域，大家的关注点是，现有治疗方案无效的原因是什么（耐药），是否有协同靶点？是否有新的免疫治疗靶点？ 或许有老师会说，肿瘤免疫体外细胞模型太难，我hold不住。 没有关系，看看您所研究的疾病，目前高分杂志在研究什么点，把这些点整理出来，然后看，这些研究中用到什么临床样品？什么体外细胞模型？什么动物模型？这些实验，我能够做哪些，选择一个我能够做的方向，作为我课题所研究的问题点。（PS，陈列平教授所采用的体外细胞免疫治疗模型，吉凯已经建立。CRISPR/Cas9技术筛选的工作，吉凯的客户已经发表10分以上文章。） 设计高分课题时，一定要关注领域内大家的关注点（高分杂志关注点），同时需要考虑自己的资源，设计的课题相对我自己要有可行性。 二、机制热点 领域内热点确定后，就开始寻找参与该热点的新基因。我们提出假设“A基因通过B机制在C疾病中发挥D功能”，这里的D功能是领域内的热点。创新性在于A基因，A基因在此领域的问题中没人做过探讨，我首次提出A基因在此临床问题中发挥作用，为这个临床问题潜在的新治疗靶点。因为A基因没有人探讨过，其在这个临床问题中是否重要呢？A基因是否重要，看其站在谁的肩膀上，也就是B机制如何。如果B机制是发表在高分杂志，也就是说同行认为B机制在这个临床问题中很重要，那么我的A基因是在原高分研究的基础上提出新的分子。如果实验论证很严谨，可以试试同样的杂志。 很多专家在采用一个研究的套路，在某个领域中研究了一个基因，发表了顶级杂志，那么后续的研究工作会围绕这个基因继续研究，一方面探讨在基因是如何发挥作用的，下游机制。一方面探讨这个基因要发挥功能是否受调控，受什么调控？上游机制。 记得十多年前跟一位国外的专家交流，他开玩笑说，把p53在肿瘤细胞中做个IP-MS，把IP出来的蛋白做验证，如果数据OK验证严谨就是一篇CNS。看似玩笑，其实很多专家是这么做的。P53是抑癌基因发表后，MDM2对p53泛素化调控文章，发的也是CNS级别（用MDM2 and p53作为关键词，CNS文章有70篇）。 季博目前指导10分以上文章，建议是做磷酸化调控。 如果您的B机制是激酶（高分文章报道），那么找一个受其磷酸化调控的底物，底物在该研究问题中未报道过。设计课题，这样子，有创新性，机制热点也具备，同时，磷酸化调控的实验验证，可以做得非常严谨。课题的严谨性也有了。 如果您发现一个发表过高分文章的基因会有磷酸化（磷酸化蛋白组中显示），如果您验证了其磷酸化参与了功能，那么找其上游激酶，如果激酶没有在此研究问题中报道过，您的高分课题就出来了，且这种情况，比前面的类型更容易发表高分文章。 总结： 1、根据高分杂志的发表情况及领域内与国际同行的交流，确定领域内的热点。（领域内研究方向的热点） 2、收集样品，进行组学筛选，寻找差异基因。（可以是临床样品，也可以是细胞样品） 3、差异基因中，先确定明星基因（B机制）（机制热点）。我们课题中的B机制一定要在我们自己的组学数据中出现。 4、根据B机制，寻找跟B机制相关但未在我所研究问题中发表的A基因。（确保创新性，同时考虑A基因与明星B机制的关系） 通过上面的路径，获得课题假设“A基因通过B机制在C疾病中发挥D功能”。研究的问题点是领域内的热点。B机制是在这个热点中发表过高分文章（机制热点）。我找到的A基因，在所研究问题中未见报道，具有创新性。下面的工作就是在细胞、动物、临床样品上严谨论证了。 |
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