盲区探秘：小肠溃疡的诊治策略

等待中的风信子 2019-08-18

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针对小肠溃疡，临床医师首先需要识别极具特征性的小肠疾病，同时要高度警惕一些非特征的小肠疾病，特别是一些具有高度侵袭性的疾病。具体需要鉴别的疾病如下：

具有特征性的小肠溃疡性疾病

（1）溃疡“三兄弟”：

克罗恩病、肠结核、肠白塞

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）累及小肠是最常见的小肠溃疡原因，其疾病本质为消化道炎症性疾病。最核心的内镜下表现为纵行裂隙样溃疡，铺路石改变，非连续性病变，病变间黏膜可完全正常。经典的病理表现为非干酪性坏死性肉芽肿。克罗恩病易形成肠梗阻和瘘管。

肠白塞的疾病本质为全身性血管炎性疾病。经典的白塞病（Behcet’s disease，BD）表现为口、眼、生殖器三联溃疡，而肠白塞是白塞病重要的表现形式之一。目前大多参照日本学者发布的肠白塞诊断标准，具体如下：

图片引自：Nara K, Kurokawa M S, Chiba S, et al. Clinical & Experimental Immunology, 2010, 152(2):245-251.

从上述诊断标准可以看出，所有回盲部溃疡均需要与肠白塞鉴别，日本标准中将肠白塞诊断分为四种类型，即确诊肠白塞、可能肠白塞、可疑肠白塞、排除肠白塞。其中内镜表现成为了非常重要的诊断分水岭，口腔溃疡成为重要的临床表现。肠白塞具有以下五方面重要的内镜特征：①孤立溃疡；②大溃疡，直径为1~3cm；③圆形溃疡；④深溃疡；⑤与周围边界清晰。

肠结核（intestinal tuberculosis，ITB）的疾病本质为感染性疾病，是由于结核杆菌侵入肠道淋巴组织，首先形成粟粒样结节，结节破溃形成鼠咬状边缘，随肠道淋巴液沿肠管短轴扩散而形成环形溃疡，长期慢性炎症刺激可形成炎性、纤维性的环形狭窄。病理表现为干酪样肉芽肿，抗酸染色阳性。

（2）隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（CMUSE）

CMUSE是一种罕见的小肠溃疡性狭窄性疾病。隐源性（Cryptogenic，C）特指其发病机制存在争议，尚不明确；多灶性（Multifocal，M）特指病变数目较多，最高可超过20余处；溃疡性（Ulcerous，U）特指其病变性质，溃疡的特征多呈横行，形态可为环形、圆形、线形或不规则；狭窄性（Stenosing，S）特指病变易诱发狭窄，狭窄呈短节段、环形，由于之前存在溃疡性病变，狭窄并非都为同轴性，也可呈螺旋形，病灶之间黏膜正常；小肠炎（Enteritis，E）特指病变最主要累及空肠和回肠，回肠更为多见。

基于上述特指，CMUSE临床主要表现为反复肠梗阻、消化道出血、贫血及低白蛋白血症。影像学或内镜下可见小肠多发浅溃疡、多灶性局限性狭窄。病理提示溃疡仅累及黏膜层及黏膜下层。

仅累及小肠的CD是CMUSE最重要的鉴别诊断之一。韩国报告的20例CMUSE，其中90％误诊为克罗恩病。与克罗恩病相比，CMUSE特征如下：(1)炎症指标通常不高或仅轻度升高；(2)病程长而病变相对轻，CT仅显示黏膜层强化，肠壁不增厚或轻度增厚，病变节段较短；(3)病理无巨细胞肉芽肿或裂隙样溃疡；(4)无透壁炎症或溃疡，无瘘或脓肿；(5)胃肠道其他部位病变(如回盲部)发生率低；(6)少见克罗恩病相关的典型肠外表现如葡萄膜炎、巩膜炎、结节红斑或坏疽性脓皮病；(7)根据Umeno等日本学者的意见，SLC02A1基因突变可能在鉴别诊断中起重要作用。

非特征性的小肠溃疡性疾病

（1）原发性小肠淋巴瘤

胃肠道作为淋巴瘤淋巴结外重要的累及器官，目前已经受到了高度的重视。原发性小肠淋巴瘤占胃肠道淋巴瘤的15%~30%，其中累及十二指肠占11%，回肠9%，空肠29%，回盲部达51%。根据病理类型的不同，最常见的为B细胞淋巴瘤，占85%，其中69.9%为弥漫大B细胞淋巴瘤。

肠道淋巴瘤分布部位一览表

图片引自：Kohno S, Ohshima K, Yoneda S, Kodama T, et al. Clinicopathological analysis of 143 Histopathology 2003; 43: 135-143

然而，肠道淋巴瘤就像是一个“万花筒”，目前临床医生需要将自己的视野转向相对少见，但恶性程度极高的T细胞和NK/T细胞淋巴瘤。

A、原发性T细胞淋巴瘤

2016年WHO将肠道相关T细胞淋巴瘤（Enteropathy-associated T-cell lymphoma，ETAL）分为两大类。ETAL最常见累及的部位就是小肠，特别是近端空肠。ETAL I型特指肠病相关T细胞淋巴瘤，多继发于乳糜泻，多见于北欧、新西兰等西方国家，镜下肿瘤细胞较大，呈多形性，免疫组化CD3、CD7阳性，但CD4、CD8、CD56阴性。ETAL II型又名单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤，亚洲国家发病率较欧洲高，镜下细胞相对较小，免疫组化CD3、CD7、CD8、CD56阳性。

ETAL的预后较差，中位生存期基本不足10个月，I型多死于营养吸收不良，II型死于肠穿孔、腹膜炎等并发症。

图片引自：Hong Y S , Woo Y S , Park G , et al. Gut and Liver, 2015, 10(1):147-151.

ETAL的内镜下特点为：（A）回肠可见广泛颗粒状改变，黏膜水肿，多发环形浅溃疡；（B）广泛黏膜增厚和肿胀，从中部到远端空肠可见半圆形溃疡；（C）空肠黏膜广泛水肿；（D）广泛颗粒、沙粒样改变。

B、原发性小肠NK/T细胞淋巴瘤

这是一类恶性程度极高的小肠淋巴瘤，中位发病年龄约40岁，男女比率约2∶1。其诊断率相当低，从出现腹痛、发热、消化道出血等非特异性症状至诊断，大约需要3.8个月，很多患者都被误诊为克罗恩病，极少数患者通过内镜活检病理获得明确诊断，多是因并发症行外科手术经手术病理确诊。

其内镜下几乎没有任何特异性的表现，大致分为溃疡性和溃疡浸润型两大类。几乎所有患者的免疫组化染色中，EBER均阳性。

图片引自：Li Y , Xuefeng T , Xue P , et al. Pathology - Research and Practice, 2018.

由此可见小肠淋巴瘤存在诸多诊治难点：原发性小肠淋巴瘤与克罗恩病临床表现相似，缺乏特异性实验室指标；小肠淋巴瘤内镜下多表现为形态不典型的多发溃疡型病变，与克罗恩病难以鉴别；病理是诊断淋巴瘤的金标准，但异形淋巴细胞多聚集在黏膜下层甚至突破浆膜层，活检深度不够，肠道标本不理想。

（2）药物性损伤：NSAIDs相关性小肠炎

许多药物都会引起肠道药源性损伤，而其中最常见的当属NSAIDs相关性小肠炎。患者一般有明确的NSAIDs用药病史，可表现为剑突下疼痛、便血、腹痛、腹泻等症状，也可无症状。内镜下表现迥异，可以是小的糜烂，进展为浅溃疡或深溃疡，导致狭窄、出血、穿孔等改变。

（3）孤立回肠末端溃疡

（isolated terminal ileal ulcers, ITIUs）

有些患者经结肠镜插入回肠末端发现溃疡，然而小肠镜检查余部位未见明显异常，仅仅表现为孤立回肠末端溃疡。针对此类患者，需要分为以下两大类进行讨论：

A、有症状的ITIU

印度一项研究共纳入了1497位完成结肠镜下回肠末端检查的患者，其中74例存在ITIU。有症状的ITIU患者中最常见的三种症状包括慢性腹泻（77％），疼痛（59.5％）和体重减轻（37.8％）。口腔溃疡和CRP水平升高更常见于克罗恩病或结核病，而NSAID肠病和克罗恩病患者则出现明显的胃肠道出血。有症状的ITIU患者中超过一半可能具有特定的病因，因此需要进行适当的评估。

印度另一项研究针对45例有症状的ITIU进行随访，其中8例深溃疡，37例浅溃疡。在8例深溃疡中，3例确诊为肠结核，5例确诊为克罗恩病；在37例浅溃疡中，6例通过特异组织学改变确诊，其中3例肠结核，3例克罗恩病；其他31例组织学非特异性炎症中，19例有发热腹泻胃肠道出血和体重下降，其中17例诊断肠结核/克罗恩病，12例无发热腹泻胃肠道出血和体重下降，其中11例对症治疗。

图片引自：Kedia S, et al. Journal of digestive diseases, 2016, 17(1): 36-43.

由此可见，对于有症状的ITIU，大多存在特定的病因，时间会慢慢告诉我们正确方向，因此，与病人充分沟通后，可尝试进行诊断性治疗或对症治疗。

B、无症状的ITIU

韩国一项研究对93例无症状的ITIU患者进行平均29.9个月的随访，93例无症状ITIUs（未服用NSAIDs）平均追踪20个月：62例痊愈（2例诊断为肠结核，抗结核治愈；60例未经治疗而痊愈）；31例未愈合，继续追踪平均19.1个月，其中仅1例发展为典型克罗恩病（出现症状，34个月后诊断），22例无明显变化，6例轻微进展（无症状），2例时好时坏（无症状）。