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PROFILE 1014等研究奠定了克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗地位。然而，部分患者在接受治疗的一定时间内会发生耐药情况。劳拉替尼是一种强效、可透过血脑屏障的第三代ALK/ROS1抑制剂。对于晚期ALK阳性NSCLC，包括既往ALK-TKI治疗失败的患者，其具有较好的疗效。尽管对于劳拉替尼起效的分子因素尚未明确，但临床前数据显示，ALK耐药突变可能是经治患者疗效的生物标志物。 为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标，研究者根据既往TKI治疗以及ALK突变状态，评估了劳拉替尼的疗效，并且该结果发表在2019年的JCO期刊上。
该研究分析了198例ALK阳性NSCLC患者的基线血浆和肿瘤组织样本（EXP2-5），其中59例患者既往接受克唑替尼治疗（EXP2-3A），139例接受过一种或多种二代ALK-TKI治疗（EXP3B-5）。使用Guardant360分析了ALK突变的血浆DNA，使用针对ALK突变的二代测序方法，分析肿瘤组织DNA。根据ALK突变状态，评估客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和无进展生存期（PFS）。 研究者检测EXP2-EXP5患者的血浆和组织基因，发现很多不同的ALK突变。 根据血浆基因分型，最常见的ALK突变为G1202R/del（42%）、L1196M（24%）、F1174X（24%）、G1269A（18%）和I1171X（11%）。根据肿瘤基因分型，最常见的ALK突变为G1202R/del（40%）、F1174X（20%）、I1171X（13%）、G1269A（13%）。在临床前研究中，这些ALK耐药突变均显示对劳拉替尼敏感。ALK突变的频谱和频率与既往治疗方案相关。 接受过克唑替尼治疗的患者，最常见的ALK突变为G1269A、F1174X和L1196M。 接受克唑替尼治疗后患者血浆及组织ALK突变类型 接受过一种或多种二代ALK-TKI治疗患者，其主要的ALK突变为G1202R/del。 接受二代ALK抑制剂治疗后患者血浆及组织ALK突变类型 研究显示，约1/4患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在克唑替尼耐药的患者中，有ALK突变和没有ALK突变的患者接受劳拉替尼后疗效相似。 劳拉替尼在克唑替尼耐药患者的疗效 而对于接受过一种或多种二代ALK-TKI治疗失败的患者，ALK突变患者的ORR更高（血浆基因分型：62% vs 32%；组织基因分型：69% vs 27%）。经血浆基因检测的有ALK突变和无ALK突变患者中位PFS相似（7.3个月vs 5.5个月，HR 0.81），但经组织基因检测的ALK突变患者中位PFS显著延长（11.0个月 vs 5.4个月，HR 0.47）。 劳拉替尼在二代ALK-TKI耐药患者的疗效 此外，大约1/3的ALK阳性患者同时存在一种以上的ALK突变。根据肿瘤基因分型，与具有一个以上ALK突变的患者相比，仅有一个ALK突变的患者中ORR呈现更高的趋势（75% vs 56%）。中位数DOR也较长（24.4个月 vs. 6.1个月）。这说明，在一种或多种二代ALK-TKI治疗失败的患者中，ALK耐药突变的数量可能会影响劳拉替尼的疗效，但仍有待于进一步验证。 ALK耐药突变对劳拉替尼疗效的影响 综上所述，对于只接受过克唑替尼治疗的患者，不论ALK是否阳性，劳拉替尼均有效。对于二代ALK抑制剂治疗失败的患者，有ALK突变患者接受劳拉替尼治疗的疗效更好。对ALK突变进行检测有助于发现能从劳拉替尼治疗中临床获益的患者。 参考文献： Shaw AT, Solomon BJ, Besse B,et al. ALK Resistance Mutations and Efficacy of Lorlatinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379. |
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