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恶性周围神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST）约占软组织肉瘤的5%，可以表现为散发病例，也可见于1型神经纤维瘤病背景下，二者比例近似；约10%的病例发生于放疗后。 从临床病理的角度来说，该肿瘤大多发生于中年至老年患者肢体，其次为躯干、腹膜后及头颈部。组织学该肿瘤细胞呈束状排列，细胞密度不一，可有黏液样区域、血管周围瘤细胞密集等表现，细胞呈梭形，细胞核两端尖细、深染，胞质稀少；还可出现上皮样区域及异源性分化等。 免疫组化方面，并非所有的肿瘤均表达施万细胞标记，如S-100仅40-50%的病例阳性且仅少数细胞表达，SOX10及GFAP的阳性率仅约30%。因此散发性病例的诊断可能更多的取决于特征性组织学表现、并排除形态类似肿瘤。 随着研究的深入，发现70-90%的MPNST存在多梳抑制复合物（polycomb repressive complex 2，PRC2）的失活；PRC2的失活会导致组氨酸H3的27号位点赖氨酸三甲基化（trimethylation at lysine 27 of histone H3，H3K27me3）缺失，因此后者可能可以作为MPNST的鉴别指标。 有鉴于此，哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院著名软组织病理专家Fletcher教授与同事Hornick等收集100例典型MPNST病例进行了相关研究。具体纳入散发病例70例，1型神经纤维瘤病相关10例，放疗相关10例，上皮样MPNST病例10例；肿瘤分级方面低级别31例，中等级别36例，高级别33例。8例散发性MPNST具有异源性分化（5例为骨-软骨分化、3例为横纹肌肉瘤分化），2例1型神经纤维瘤病相关MPNST具有异源性横纹肌肉瘤分化，1例放疗相关MPNST具有异源性颗粒细胞分化及骨、软骨分化。 同时选择200例其他梭形细胞肿瘤供对比研究，具体为单型性滑膜肉瘤20例、平滑肌肉瘤20例、去分化脂肪肉瘤20例、恶性孤立性纤维腺瘤肿瘤20例、低级别纤维黏液样肉瘤20例（其中10例伴硬化性上皮样纤维肉瘤）、富于细胞性神经鞘瘤20例、非典型神经纤维瘤10例、梭形细胞横纹肌肉瘤10例、胃肠道间质瘤10例、隆突性皮肤纤维肉瘤10例、梭形细胞型恶性黑色素瘤20例、未分类的放疗后肉瘤20例。 需要注意的是，有的病例H3K27me3免疫组化大部分区域为阳性、而极少数细胞核（<5%）并不着色，这种情况的意义还不明确。纳入研究的病例免疫组化H3K27me3阴性比例如下：散发性MPNST中为49%（34/70），1型神经纤维瘤病相关MPNST中为70%（7/10），放疗相关MPNST中为100%（10/10），上皮样MPNST中为0%（0/10）；在MPNST中总体阴性比例为51%（51/100）。 就散发性MPNST而言，H3K27me3阴性比例在形态学典型且有免疫组化支持病例为44%（21/47），仅有典型形态学表现但无免疫组化支持病例为56%（13/23）。对于散发、1型神经纤维瘤病相关、放疗相关的共计90例MPNST病例来说，H3K27me3阴性比例在低级别病例为29%、中等级别病例为59%、高级别病例为83%：相比低级别病例来说，H3K27me3缺失更多见于中等级别和高级别（29%，9/31；VS. 71%，42/59；P=0.0003）。 需要注意的是，某些H3K27me3阴性病例中会有部分（20-40%）瘤细胞出现异质性着色，具体在1型神经纤维瘤病相关MPNST中有3例（30%，n=10）、散发性MPNST中有3例（4%，n=70）。 研究中纳入的其他类型肿瘤除4例（20%）未分类的放疗后梭形细胞肉瘤出现H3K27me3阴性外（其中2例具有异质性着色），其余均为细胞核弥漫阳性表达。 综合上述结果，作者在发表于美加病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern pathology》的文章中指出，H3K27me3免疫组化表达缺失可作为MPNST与其他良性及恶性梭形细胞肿瘤鉴别的有用标记，但要注意其在低级别肿瘤时敏感性较低、在中等级别肿瘤其敏感性中等。此外，相比散发性病例而言，H3K27me3免疫组化表达缺失更多见于1型神经纤维瘤病相关MPNST，尤其多见于高级别肿瘤、放疗相关肿瘤。部分此前诊断的放疗相关未分类肉瘤中H3K27me3免疫组化表达缺失，表明这类肿瘤部分可能是MPNST。
图2. 1型神经纤维瘤病相关MPNST中，部分病例（a）会有H3K27me3的异质性表达（b），而有些病例（c）则完全缺失（d）。 图3. 放疗相关MPNST（a）免疫组化H3K27me3表达总是缺失（b）；相反，上皮样MPNST（c）则有H3K27me3表达。 图4. 部分放疗相关未分类梭形细胞肉瘤（a）会有免疫组化H3K27me3表达的完全缺失（b）。 图5.散在部分细胞核有退行性改变的非典型神经纤维瘤（a）、具有典型玻璃样变血管的富于细胞性神经鞘瘤（c），免疫组化H3K27me3均为弥漫强阳性（b、d）。 图6. 单型性滑膜肉瘤（a）、平滑肌肉瘤（c）免疫组化H3K27me3均为弥漫强阳性（b、d）。 图7. 去分化脂肪肉瘤（a中左下角，该例中伴有高分化脂肪肉瘤）免疫组化H3K27me3为阳性（b）；梭形细胞型恶性黑色素瘤（c）免疫组化H3K27me3为阳性（d）。 与其他免疫组化指标的“宿命”一样，随着研究的深入，逐渐发现有更多形态学类似MPNST的肿瘤会出现免疫组化H3K27me3表达缺失，具体如形态学需与MPNST鉴别的部分滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性黑色素瘤，以及可能极少需鉴别诊断的组氨酸H3K27M突变胶质瘤、部分后颅窝室管膜瘤、Merkel细胞癌、部分脑膜瘤、个别去分化软骨肉瘤等。 最近，美国宾夕法尼亚大学Marchione等人发表在《Modern pathology》的文章中指出，对于MPNST来说，H3K27me2表达缺失可能要比H3K27me3表达缺失更为敏感。他们还对42例恶性黑色素瘤、54例滑膜肉瘤进行了免疫组化研究，结果表明这组肿瘤尽管没有H3K27me3的全部缺失，但一般阳性也仅为局灶、弱阳性；相反，H3K27me2则所有病例均为明确的阳性。因此该文提出，对于MPNST的鉴别诊断来说，H3K27me2缺失可能比H3K27me3缺失更具鉴别诊断价值。 图8. MPNST中免疫组化H3K27me2与H3K27me3的比较。a：3例H3K27me3阳性MPNST病例中，H3K27me2也为阳性表达；b：H3K27me3不表达的MPNST病例中，H3K27me2也不表达。该研究中纳入MPNST病例中，H3K27me3表达缺失者共计34例，只有1例出现了H3K27me2的弱阳性，其阳性强度比肿瘤内浸润的淋巴细胞强度还要低（右下图箭头所示为淋巴细胞着色）。 图9. 免疫组化H3K27me2缺失肿瘤示例，左侧为HE染色，中为H3K27me3免疫组化，右为H3K27me2免疫组化；a为MPNST，b为组氨酸H3K27M突变胶质瘤，c为后颅窝室管膜瘤，d为Merkel细胞癌。由该图可见，上述其他肿瘤均出现了H3K27me3的缺失，但H3K27me2仍为阳性，而MPNST中H3K27me2染色缺失。 图10. 部分强阳性（a）、中等阳性（b）、弱阳性或不表达（c）H3K27me3的恶性黑色素瘤病例，左侧为HE染色，中间为免疫组化H3K27me3，右侧为免疫组化H3K27me2。由该图可知，尽管恶性黑色素瘤中可能出现H3K27me3的缺失，但所有病例均有H3K27me2的强阳性表达。
图11. 部分强阳性（a）、中等阳性（b）、弱阳性或不表达（c）H3K27me3的滑膜肉瘤病例，左侧为HE染色，中间为免疫组化H3K27me3，右侧为免疫组化H3K27me2。由该图可知，尽管滑膜肉瘤中可能出现H3K27me3的缺失，但所有病例均有H3K27me2的强阳性表达。 1.Schaefer IM,Fletcher CD.Loss of H3K27 trimethylation distinguishes malignant peripheral nerve sheath tumors from histologic mimics[J].Modern pathology,2016,29(1):4-13. DOI:10.1038/modpathol.2015.134 2.Marchione DM,Lisby A,Viaene AN,et al.Histone H3K27 dimethyl loss is highly specific for malignant peripheral nerve sheath tumor and distinguishes true PRC2 loss from isolated H3K27 trimethyl loss[J].Modern pathologyc,2019. DOI:10.1038/s41379-019-0287-8
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