自上世纪90 年代以来，为了控制心血管疾病，对人血液中胆固醇的认识逐渐深入，知道了：血液总胆固醇的浓度过高是产生心血管疾病的原因。因此在上世纪90年代起，控制和减少在饮食中摄入胆固醇，使血液胆固醇降低成为人们的热点。随着对脂类的研究发现，最主要引起心血管疾病的是低密度脂蛋白（LDL）。对LDL的定量方法是对LDL内含的胆固醇浓度进行检测。因此，习惯上所谓LDL的检测量，实际上是以低密度脂蛋白的胆固醇（LDL-C）表示的。尽管，在心血管疾病和人血液内脂类的关系的研究不断深入，但是到今天，大多的心血管疾病专家，依然以控制和减少血液中LDL-C，作为诊断、监视和过筛心血管疾病的主要检测项目。
有人提出疑问，为什么我们没有更多地关心血液中还有一个脂蛋白，它的名字叫脂蛋白（a）[Lp(a)]？有不少的文献和经研究报告，都指出：也许脂蛋白（a）对人心血管疾病的危害更严重！一些健康体检的检测项目中，包含了Lp（a）。确实有被体检的“表面健康”人，被检出Lp（a）浓度的升高！询问临床医生或临床实验室，究竟这是什么脂蛋白？它对我们的心血管健康的影响有多大？升高的Lp（a）有什么药物可以使它减少？可惜，临床和实验室的有关人员，都没有很好的回答。其实，这样的问题早就出现在全世界的临床界！对Lp（a）检测的标准化也有了很大的进展。但是，究竟这个脂蛋白对我们人体有多大的危害？这个项目是否需要对一般人群进行广泛过筛？升高的Lp（a）目前有什么药物可以使血液Lp（a）下降？等等。就是在2018年，美国的心脏协会（AHA）和美国的心脏病学会（ACC）联合发布的最新的控制胆固醇治疗导则中，没有提及Lp（a）的内容。究竟世界上的心血管疾病专家是怎么看待Lp（a）的？我在许多年前就开始关心Lp（a），写过Lp（a）检测标准化的文章。近几年，也一直在关心临床实验室检测Lp（a）上的观点和标准化进展。可是，临床上究竟怎样看待Lp（a）确实没有太多的关心！何况，这样的文章很少能够读到。好消息是，美国国家脂类联合会（NLA）的专家们，在最近的一期NLA的临床脂类学杂志上，刊登了一篇声明：在临床实践中使用脂蛋白（a）：这个生物标志物的时代已经来临了。这篇声明详细地叙述了环绕Lp（a）的各方面内容。也许可以较好地回答上述的各个问题。为了让大家了解和知道，我们应该怎样去认识Lp（a），我将这篇声明做了一些翻译。选择其中部分内容，做成微信。逐渐向大家介绍。在临床实践中使用Lp（a）：一个生物标志物它的时代到来了。Lp（a）是一个动脉粥样硬化心血管疾病很好识别的独立风险因子，在人群中据估计有Lp（a）升高水平的约占20%。临床观察和遗传证据强烈地支持Lp（a）血浆高浓度与事件关联的动脉粥样硬化心血管疾病风险增加有因果关系，如心肌梗死和中风、和瓣膜性主动脉狭窄（Valvular Aortic Stenosis）。在声明中，我们回顾了一系列临床实践中检测Lp（a）以证据为基础的考虑，并利用Lp（a）水平在一级和二级预防中进行治疗的做法。2014年，国家脂类联合会（NLA）组织一个专家组去形成一个高血脂症以病人为中心的管理建议（部分1）。该证据为基础使用的是，来自随机化对照试验（RCT）、对RCT结果的荟萃分析、和对临床观察、遗传的、代谢的、和机制的研究结果的评审。依据证据的总体，NLA部分1建议奠定了几个核心原则和结论。一个重要的核心原则是，由循环的含有载脂蛋白B的脂蛋白（非-HDL-C、LDL-C、被称为致动脉粥样硬化胆固醇）携带的胆固醇升高的水平，是动脉粥样硬化的根源，对大多临床动脉粥样硬化心血管疾病有关事件，是关键的潜在过程。另一个核心原则是，提供者应以病人为中心的方式，考虑每个病人的环境、目的、和倾向。对病人做出诊断和治疗决定的过程中，病人是一个活跃的参与者，临床医生与病人分享的决定应以质量的目的、潜在的风险、和副作用、以及好处和风险等为基础。2015年，NLA以病人为中心的高血脂症的管理部分2，发表的是对部分1 的扩展，临床医生需要更多的指导，特别是，在证据基础缺少稳健性或RCT证据缺少下，指导临床做出决定。近期2019 NLA声明，是由广泛的和国际专家组形成的。该过程开始由NLA科学出版物委员会主席指定的执行指导委员会。然后选择专家组成员。在关键临床问题同意后，由专家在证据的质量和强度的分级后起草了建议，最后形成了该声明。a、问题：是什么提议的病理生理机制，支持了在升高的Lp（a）循环浓度和（1）动脉粥样硬化疾病（ASCVD）和（2）瓣膜性主动脉狭窄（VAS）间的因果联系？观察的和遗传的证据强烈地支持了在高血浆脂蛋白（a）[Lp(a)]浓度和增加ASCVD与VAS的风险。尽管在这些关系的背后精确的病理生理机制没有完全清楚，机制看来涉及了Lp（a）成分，即它类似低密度脂蛋白（LDL）颗粒，但Lp（a）颗粒内还有载脂蛋白（a）[apo(a)]通过二硫键载脂蛋白B（apoB）链接（图1），成为Lp（a）的特征，也是临床实验室检测Lp（a）时，将apo（a）作为检测目标。apo（a）蛋白与纤溶酶原（plasminogen）具有同源性，在体外以及在一些动物模式中，它抑制了纤维蛋白的降解。历史上有建议，高浓度的循环Lp（a）可以提供存活的好处，通过促进伤口愈合，减少出血、和在儿童出生期间有助于止血。ASCVD和VAS都出现了狭窄、以及在动脉内膜内和大动脉阀小叶中胆固醇的沉积。在易感个体中，Lp（a）协调了促进冠状动脉的易受伤害的斑块内血栓的形成、或在狭窄点，会增加心肌梗死（MI）的风险；血栓形成栓塞会增加缺血性中风的风险（图1）。Lp（a）的LDL部分的胆固醇含量会激励胆固醇堆积在动脉内膜和在主动脉瓣叶处，导致在MI和缺血性中风有症状的动脉粥样硬化（图1）。但是，即使在非常高Lp（a）浓度下，如100mg/dl，Lp（a）的胆固醇浓度仅为33 mg/dl，不像会引起胆固醇在组织内的大量堆积。图1、提议的病理生理机制支持了在Lp（a）升高的循环浓度和（1）动脉粥样硬化疾病和（2）主动脉瓣狭窄间的一个因果联系。图中：LDL；PL为磷脂；TG；FC游离胆固醇；CE胆固醇酯；apoB100载脂蛋白B100；KIV环饼IV；KV环饼V；P蛋白水解酶；apo（a）载脂蛋白（a）；OxPL氧化的磷脂。
尽管ASCVD和VAS是不同的临床疾病，它们具有多个风险因子是共同的和类似的病理过程。证据建议，氧化的磷脂（oxPL）修饰Lp（a），主要通过共价结合到它的独特的apo（a）成分，可能是Lp（a）致病性的关键，并提供了在ASCVD和VAS间机制的联系。氧化的磷脂与apo(a)-Lp(a)集中在动脉和主动脉瓣损害处，会直接参与这些失调的病理过程，通过激励内皮功能失调、脂类的堆积、炎症和在瓣型间质细胞（VIC）内成骨分化，导致钙化。oxPL影响的遗传证据已经展现，在升高的oxPL对Lp（a）的关系和对冠状心脏病（CHD）和主动脉瓣狭窄的风险间的联系已经被检出。近期对具有VAS 145例老年病人（70.3±9.9岁）的预期研究，发现较高的Lp（a）和oxPL水平显著地增加了疾病进展；被多个模式影像方法评估，包括主动脉阀的置换和死亡。在体外研究中，展现了疾病与Lp（a）有关的瓣型间质细胞（VIC）的oxPL成骨分化解调，并进一步显示了，这个作用可以使oxPL失活的抗体显著减少，建议了一个重要的治疗介入，可以缓慢具有VAS和升高Lp（a）的个体的疾病进程。载脂蛋白（a）[apo(a)]，依附到一个类似LDL颗粒的载脂蛋白B的片段上，是在Lp（a）内含有的一个独特蛋白。 apo(a)具有与纤溶酶原同源性，会抑制纤维蛋白溶解（纤溶），这样增加血栓的形成。 在斑块破裂处通过抑制纤维蛋白的溶解，apo（a）具有潜在地引起MI和缺血性中风。 在湍流的流动处的形成血栓，会激励动脉粥样硬化和瓣膜性主动脉狭窄。 apo（a）具有独特的性质，通过内皮功能失调和前炎症的响应，激励启动和进展动脉粥样硬化和钙化瓣膜主动脉瓣狭窄，以及促成骨钙化的促成骨作用。 许多这些作用看来是给氧化的磷脂，其中Lp（a）是优先的载体，它共价结合负载到Lp（a）的apo（a）部分。
b、问题：是否来自荟萃分析、大型预期性、以人群为基础的研究、大型孟德尔研究、和基因组关联（GWA，genomewide association）可用的高质量数据，支持了升高的循环Lp（a）浓度和（1）ASCVD；（2）VAS；以及和（3）死亡率的关系？
成年人的预期和以人群为基础的荟萃分析，显示了在Lp（a）浓度高于30 mg/dl（62 nmol/L）处CHD和MI的风险增加，并在高于50 mg/dl（100 nmol/L）处增加了缺血性中风的风险。但是，影响的大小是温和的，像包括所有可以的研究：（1）无论大小和研究的质量，和使用的Lp（a）检测方法的质量，以及（2）是否使用的血浆样品是新鲜的或已经被冰冻做较长时间的保存。另一个荟萃分析发现，较小apo（a）异构体 [和高的Lp(a)浓度] 的个体，比较大spo（a）异构体（和低Lp(a)浓度）的个体，CHD和缺血性中风的风险要高约2倍。。最后，一个荟萃分析了4个小的各个研究，发现年轻人具有高的Lp（a）浓度，较低浓度的中风风险大4倍。INTERheart研究了6086例第一次MI和6857例对照组，按照种族分级（非洲人、中国人、阿拉伯人、拉丁美国人、南亚人、和东南亚人），对年龄和性别进行了调整，检查了Lp（a）浓度和异构体大小（使用了一个对异构体不精确的检测方法）对MI风险的影响。Lp（a）浓度＞50mg/dl的与MI风险增加有关（odd比1.48；95%CI1.32-1.67；P＜0.0001），与确定的ASCVD风险因子无关。尽管在异构体大小与Lp（a）浓度间呈反向关系，这个关系调整了Lp（a）浓度后没有持续。Lp（a）浓度和MI风险间的关系对所有种族显著，除了非洲人和阿拉伯人，并在南亚人和拉丁美洲人是最高的。是否这些发现因种族差异或较小的非洲人和阿拉伯人个体的取样大小，这是与其他组比较而言，尚不确定。大型预期的，与群体为基础的研究使用了对异构体不灵敏检测方法，检测了新鲜样品内的血浆Lp（a），显示了Lp（a）在最高的5%的百分位数（≥120 mg/dl；258 nmol/L）与在较低的20%百分位数（＜5mg/dl；7nmol/L）的比较，具有3-到4-倍的MI风险和3-倍VAS风险（表2）。在相应研究中，具有最高的与最低的Lp（a）浓度的，具有5-倍冠状动脉狭窄的风险、1.7倍的颈动脉狭窄的风险、1.6倍缺血性中风的风险，1.6倍股动脉狭窄的风险、1.5倍到2倍的心衰的风险、1.5倍心血管死亡的风险、和1.2倍所有原因死亡的风险。但是，在涉及非洲美国人的预期研究中，升高的Lp（a）水平没有被发现增加了心衰事件的风险。表2、是否可用的、来自荟萃分析的高质量数据、大型观察研究、孟德尔随机化研究、和全组基因关联研究等，支持了升高的循环Lp（a）浓度与（1）动脉粥样硬化心血管疾病，（2）主动脉阀瓣狭窄、和（3）死亡率间的关系？大型孟德尔随机化研究，较少受到混淆和反向因果关系的影响的，进一步支持了血浆升高的Lp（a）代表了为急性MI、缺血性中风、VAS、冠状动脉狭窄、颈动脉狭窄、股动脉狭窄、心衰、心血管死亡、和所有原因死亡的一个独立的、遗传的和因果关联的因子（表2）。重要的是，在孟德尔随机化研究可用的所有遗传工具，那些为Lp（a）具有最大统计功效的，一个单一核酸多态性和环饼IV的2型重复数二者的每一个，解释了血浆浓度中所有变异超过25%。换言之，来自孟德尔随机化研究的所有证据对任何生物标志物和任何疾病，证据支持了高Lp（a）浓度对ASCVD和VAS的因果是最强烈的。a、问题：什么是关键的实验室检测问题，它是否会影响临床医生对报告Lp（a）值的解释？Lp（a）具有高度非均相性的结构，因人群中存在许多不同异构体的大小。血浆Lp（a）水平的分布呈高度偏态，并在不同种族组中有相当大的差异。来自临床的观点，这些因素对Lp（a）的检测具有重要的影响。关键问题包括（1）检测的报告Lp（a）值普遍为质量浓度（mg/dl）和颗粒浓度（nmol/L）；（2）Lp（a）检测缺乏标准化；（3）没有对不同风险组、种族人群、和共存病等，以证据为基础的Lp（a）判断限。b、问题：近期可用的检测的局限性是什么？检测的性能特性如何影响临床对结果的解释？近期可用的检测还没有实现全球的标准化管理。尽管一些市售可用的检测使用的校准品是可溯源的，如WHO/IFCC的第二参考物质，提议的参考物质-2B。但情况不是这样的，值得注意的是，报告的结果还大多以mg/dl表示。而且，不同检测方法得到的值的不一致，即使那些以nmol/L报告的还没有被统一。所以，潜在出现的Lp（a）的免疫检测的偏移，因为存在着不同大小异构体中重复部分的各个不同数量所致。经典地，这个偏移表明了对一个小Lp（a）异构体水平的低估，和对大的Lp（a）异构体的高估。这个偏移可导致对病人具有的Lp（a）水平紧靠预定判断限的错误分类。一些市售可用的检测使用了5-点校准品来消除与异构体有关的偏移，因为校准品内含有一个范围的Lp（a）的异构体。已经建议中止使用mg/dl。作为提议的参考物质-2B以nmol/L表示，Lp（a）异构体具有不同的分子量，不像其他脂类和脂蛋白，不可在mg/dl和nmol/L间直接转换。统一使用nmol/L可以：（1）创建一个机会，使Lp（a）检测标准化和一致，因为用作校准品的Lp（a）种类分子量与检测结果无关；（2）促进未来对Lp（a）临床研究和确定以证据为基础的指导。所以，在缺乏Lp（a）检测标准化下，临床医生应尽可能使用的检测方法，可报告nmol/L单位、使用5-点或类似校准品、和以WHO/IFCC的二级参考物质为准。c、问题：为确定高风险，依据年龄、性别、和种族，什么应是人群Lp（a）的判断限值？为依据年龄、性别、和种族确定特定判断限值的证据基础一般是不完全的。这也应用到具有共生病的情况，如家属性的高胆固醇血症（FH）、糖尿病、或肾病的个体。对Lp（a）浓度或人群特定的百分位数确定判断限值一直有争论。这是因为Lp（a）水平的分布在不同种族组是不同的（表3），并受某些疾病的情况影响。例如，动脉粥样硬化的多种族研究，发现在白种人、中国美国人、和西班牙人的判断限在≥ 50 mg/dl为最佳预示CHD；对黑种人的相应值为≥ 30 mg/dl。另一个方面，在社区研究动脉粥样硬化风险中，发现在白种人和黑种人个体间的风险没有差异，与使用的判断限无关。而且，不同人群（如，一级预防和二级预防）的各个研究中，带来了不同判断限值（各自为≥ 30 mg/dl和≥ 50 mg/dl）。看来，这些观察不像是反映了Lp（a）潜在的病理生理学上的差异。尽管不同组看来具有各种风险因子的方式，影响了Lp（a）的分布；也有可能是，不同观察的判断限值反映了各个研究选择的偏移、不同的统计功效、和其他混淆的影响。所以，我们建议一个暂定的统一的判断限值≥100 nmol/L（约≥50 mg/dl），这被系列人群的最大荟萃分析所支持。尽管一些导则，包括2018的美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）的胆固醇导则，建议Lp（a）值≥125 nmol/L（或≥50 mg/dl）可考虑为高风险，我们的文献评审建议，在白种人的美国人群的第80%百分位数，较初略地约为100 nmol/L，依据使用的检测方法和被评估的人群。d、问题：因为Lp（a）的胆固醇含量被包括在检测的LDL-C内，是否有一定程度的LDL-C，其中Lp（a）的检测应该被认为与临床病史无关？一些研究已经显示了，较低LDL-C减弱或消除了因升高的Lp（a）给予的风险。另一方面，其他研究已经显示了，Lp（a）明确地对他汀治疗个体的残余风险有影响。2018的荟萃分析中，升高的Lp（a）对他汀治疗出现CVD事件，相对于对照治疗个体，是较LDL-C更强烈的风险因子。所以，它会合理地推测，对具有升高的LDL-C个体检测Lp（a），可证实个体，接受更强烈的降低LDL-C治疗有好处，包括使用PCKS9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ 可欣 9型）抑制剂治疗，已经显示了使Lp（a）下降~20%-30%。但是，该命题尚未在临床研究中直接测试。值得这主意的是，近期风险预示的推算，如Framingham Risk Score（Framingham风险得分）或Pooled Cohort Equations（混合队列等式），没有包括Lp（a），来自多个组织和协会建议的推荐，对具有中间风险得分的个体应检测Lp（a）。所以，目前，我们建议，检测Lp（a）应考虑何时临床上有指示，没有必要与仅仅LDL-C高的基础水平有关。因为他汀和PCKS9抑制剂降低LDL-C上，对高Lp（a）浓度的很少有效，发现使用这些药物治疗后LDL-C的降低低于预期，应提示Lp（a）明显升高的可能性。具有明显升高的LDL-C值的一些病人，具有的水平建议为FH的，已经被发现，因为主要是Lp（a）升高的临床表现。近期检测的Lp（a）没有标准化或实现一致。 可用的检测方法报告Lp（a）有mg/dl或nmol/L，会出现展现Lp（a）异构体所致的偏移。 关于依据年龄、性别、种族，或存在共生疾病的，使用不同的风险判断限值，证据不完全。 升高的Lp（a）看来在整个LDL-C浓度广泛范围下，认为是ASCVD升高的风险。 Lp（a）水平＞50mg/dl（＞100 nmol/L），可考虑对初始他汀治疗下作为一个有帮助的风险增强因子。这个水平相当于在主要为白种人中，人群的第80%百分位数的情况。 在非洲美国人相当于第80%百分位数的约150 nmol/L，但不明确的是，是否应应用不同的风险临界值或判断限。临床医生应了解非洲美国人具有的Lp（a）水平，较白种人约高3倍。
| | | | | 1、为了检测Lp（a），推荐：免疫化学检测，以WHO/IFCC二级参考物质校准，在报告中应以nmol/L表示。 | | | | 2、在为临床风险评估和治疗决定使用Lp（a）值时，不建议使用转换因子将mg/dl值转换为nmol/L。 | | | | 3、在为白种人评估临床风险时使用的Lp（a）值，合适地使用检测值≥50 mg/dl或100 nmol/L，作为建议的升高风险的水平。 | | |
附注：IFCCLM：临床化学和检验医学联合会；EO：专家观点；LD：有限的数据；NR：非随机化的；R：随机化的；RTC：随机化的对照试验。“B”和“C”是序列的字母清单，即：A-＞B-＞C-等。为NLA分级系统采纳的方法学和分级系统，用于2015ACC/AHA的临床实践导则建议的分类系统。所有推荐的分级是被推荐的等级（或强度）分类的，以及被支持推荐的证据水平（或质量）分级的。决定检测Lp（a）应在病人和他/她的卫生健康提供者间进行完整彻底的好处、风险讨论后，再做决定。分享做出决定应反映了个人的偏爱和价值。决定也应依据家属病史、是否存在共存疾病的情况、种族、和/或关注的未来风险。在没有急性疾病下，人的一生中Lp（a）值稳定的，不受生活方式的影响。所以，对所有个体决定检测Lp（a）时，在人一生的生命中只要有一次检测即可；依据升高的Lp（a）水平和增加的风险间有联系的强烈支持，与遗传的发现一起，指示了升高的Lp（a），与早发的ASCVD和VAS有因果关系。但是，还没有近期的证据，证实这样一个做法方式的好处，近期也没有什么药物治疗去降低Lp（a）的水平，去预防影响ASCVD的后果或VAS的进展。所以，尽管一些组织成员支持，对某些个体进行Lp（a）的检测，但至今尚未形成统一检测Lp（a）标准化。科学声明委员会了解到，统一的过筛方式、以及检测的费用与其他心血管疾病的过筛检测相对讲不算昂贵，看来很少有危害。随着更多的数据期未来可用，应会重新评价统一检测Lp（a）潜在价值。b、问题：造成考虑一级预防中检测Lp（a）的临床因素是什么？全世界有20%这样大的人群比例，具有Lp（a）＞50 mg/dl。预期以人群为基础的研究，显示了检测Lp（a）预测的，不仅是15-年的CVD后果，而且改善了CVD风险的预测。多个国家的和国际的（欧洲心脏协会/欧洲动脉粥样硬化协会）导则推荐了，如果某个体具有文件记录的（即病史）ASCVD（特别在近期最适降低脂类治疗的事件）、验证高胆固醇血症或遗传FH、早出现的ASCVD、或过早ASCVD的一级家庭成员（直系亲属），特别是缺乏传统的风险因子。依据797例病人的串联过筛的结果，这是来自西班牙注册的分子上确定的杂合子FH病人，在遗传上逐级过筛检测Lp（a）中，为确认临床ASCVD增加风险渊源者关系上是一个有效的工具，特别在共同存在FH和升高的Lp（a）下。2018ACC/AHA多组织对血液胆固醇管理的导则，没有提供推荐常规检测Lp（a）。但是，2018导则进一步声明，若Lp（a）检测的结果对临床医生可用，升高浓度为≥ 50 mg/dl或≥125 nmol/L的，会考虑是一个风险增强因子，对年龄为40-75岁的、LDL-C为70-189mg/dl、病人处于中度风险（7.5%~19.9%10-年风险）的，适合中度他汀治疗。另外，一个升高的Lp（a）会对处于临界风险（5%~7.4%）和LDL-C为70-189 mg/dl的、年龄为40-75岁的病人，在考虑开始他汀治疗时（等级Ⅱb B-NR），有助于风险讨论。考虑这个推荐的一个潜在警告，是来自2个大型随机化临床试验和一个观察研究的一部分，他们检查了女性的血液样品的Lp（a），建议在Lp（a）浓度≥ 50 mg/dl预示了心血管风险增加的，仅是具有总胆固醇≥ 220 mg/dl的个体。但是，其他的较大研究没有支持这个观点。两个国际疾病分级（ICD）-10代码，已经被添加到证明Lp（a）检测[E78.41 = 升高的Lp（a）和Z78.41 = 升高的Lp（a）的家属史]。Lp（a）水平在整个生命中的相对稳定性，支持了一般没有必要重复检测，被检者在某个急性疾病下，不应去采集血液样品进行Lp（a）的检测。Lp（a）检测对确定下列成年人ASCVD事件的风险评估是合适的：c、问题：在降低Lp（a）水平上近期有什么是可用的治疗？是否有证据，减少Lp（a）将减少ASCVD和VAS、或脑血管疾病的发生率？一般的生活方式改变、包括较低的脂类饮食和中度到剧烈的每天体育锻炼，均对Lp（a）水平没有显著的作用。女性激素替代治疗（HRT）在降低Lp（a）水平上，和在女性健康研究上，HRT观察到改善了跨越Lp（a）五分位数的CVD风险。但是，在心脏和雌二醇/progestin孕酮置换研究（二级预防）和女性健康倡议（一级预防）的随机化试验中，HRT有关的不利事件（乳房癌、中风、血栓形成）超出了在CVD上的任何好处。所以，纯粹作为降低Lp（a）的目的，没有推荐HRT。烟酸治疗可使Lp（a）显著减少达23%。在AIM HIGH和HPS2 THRIVE中，它添加到他汀中治疗高风险的ASCVD病人，他们的LDL-C水平接近或在目标（＜75mg/dl）的，没有显示改善ASCVD的后果；并且与增加的危害有关（新开始的糖尿病、出血、肌病、和感染）。这个发现的潜在解释是烟酸限制了减少Lp（a）浓度的能力，在这些病人中具有最高的基础Lp（a）水平和小的异构体大小。他汀治疗已经展现了在一级和二级预防中升高的Lp（a）病人的好处。2018年的荟萃分析，对升高的Lp（a）和具有CV事件病史的病人，总结认为，在他汀治疗的具有Lp（a）水平＞50mg/dl的、处于一个显著高的CVD风险的病人，与水平＜30mg/dl的病人比较，与其他传统的CVD风险因子无关。在PCKS9抑制剂与Lp（a）减少的关系尚不明确。FOURIER试验的分析展现了，evolocumab减少了Lp（a）27%；在MACE中，具有Lp（a）＞中位数（37nmol/L）的病人减少了23%（危害率[HR]0.77,95% CI 0.67-0.88），而Lp（a）＜中位数的，减少了7%（HR0.93,0.80-1.08）。具有较高基础Lp（a）水平的病人，具有较大的绝对Lp（a）减少，趋向于从PCKS9抑制剂中得到较大的好处。在ODYSSEYOUTCOMES中，以alirocumab对具有较高基础水平Lp（a）病人在MACE上也是较大的绝对好处。另外，基础Lp（a）值预测了MACE风险。尽管病人减少LDL-C，是alirocumab减少事件的主要因子，在MACE中是减少Lp（a）的一个独立贡献，总的CV事件也展现了。对PCKS9抑制剂后果试验的更多分析，将被需要支持它们对升高Lp（a）水平病人的使用。（注：文中的evolocumab和alirocumab，均为PCKS9的商品名。）以洛美他派（lomitapide）治疗纯合子的FH病人中，报告了Lp（a）有20%-25%的温和减少，这是一个微粒体三油酸甘油酯转换蛋白抑制剂。但是，没有研究显示在这个独特人群中的（逐渐）增量的好处。在缺乏数据下，洛美他派没有指示降低Lp（a）或减少ASCVD风险。脂蛋白分离术（LA），剧烈地降低LDL-C超过60%，并减少了血浆氧化磷脂的水平，已知后者是血管炎症的解调剂。对预测动脉粥样硬化进展，发现主要地在含有Lp（a）的部分，可对具有药物抵抗、无法控制LDL-C水平（有CVD下为＞160mg/dl和无CVD下＞300 mg/dl）的病人，进行脂蛋白分离治疗，有效地达到血液内脂蛋白浓度理想的程度。2010年，德国健康护理系统批准了LA治疗，针对具有升高的Lp（a）（＞60mg/dl；120 nmol/L）的ASCVD病人，和近期复发ASCVD事件，无论LDL-C的水平。近期，有超过1400名德国人接受了每周LA治疗，对升高的Lp（a）和CVD预防。自从开始为Lp（a）减少的LA治疗以来，德国进行了三个预期/回顾性试验，涉及超过400名个体，已经展现了MACE的70%减少，这是与处理前事件的比较。另外，Khan等进行了单一盲检、对照控制的、交叉试验，对具有难治心绞痛和升高的Lp（a）水平（＞50mg/dl）病人每周进行LA治疗。心肌灌注逆转，研究的初始结果，在LA与sham治疗比较后增加了，得到了一个净处理增加0.63（95%CI 0.27-0.89；P＜0.001组间）。在美国，LA主要用于减少具有严重FH和ASCVD病人的LDL-C。一些特定的脂类中心也具有使用的LA为选定的非常高风险的病人降低LDL-C和Lp（a），如那些复发ASCVD事件的，除了最合适降低脂类的药物外；非常有效。近期在体外数据展现的，一个抗体结合失活的oxPL，减少了Lp（a）的ofLp(a)促进成骨作用。，提供了证据支持临床研究使用治疗的抗体。目前，没有关于为治疗VAS去降低Lp（a）的临床数据，以及可用的降低脂类药物的治疗，以及LA对VAS后果均未知。对钙化VAS病人使用他汀会适当地升高Lp（a）和氧化磷脂，理论上可激励进展的作用。apo（a）反义寡核苷酸（AKCEAapo（a）-LRx）的阶段2临床试验，已经在具有升高的Lp（a）和ASCVD病人中完成。这些研究展现了依据使用的剂量，Lp(a)减少35%-80%；但是，需要更多的试验去显示安全性，和改善的ASCVD的后果，在该药物被考虑临床使用前。生活方式的质量，包括饮食、和体育锻炼，没有对Lp（a）水平有显著影响。 他汀治疗没有减少Lp（a）的水平。 具有ASCVD病史的病人，正在服用他汀的；具有Lp（a）≥50 mg/dl是处于ASCVD事件增加的风险，与其他风险因子无关。 烟酸降低Lp（a），对使用他汀的病人没有展现ASCVD风险减少的好处，会引起危害。 洛美他派，被指示对纯合子FH病人减少LDL-C，也减少Lp（a）；但没有被推荐减少ASCVD风险。 PCKS9抑制剂降低Lp（a），但Lp（a）减少对他们的ASCVD风险的减少贡献依然不明确。 LDL分离法降低Lp（a），有时被用于升高的Lp（a）和复发ASCVD事件的病人。
d、问题：什么临床因子会考虑在二级预防中进行Lp（a）检测？对明确ASCVD（中风、CHD、外围动脉病、和VAS）病人，继续逐步推荐进行Lp（a）的过筛。过筛的最一致的障碍是，依据缺乏证据展现的，降低Lp（a）与LDL-C减少不利的与CVD有关事件无关。尽管可以被有经验的脂类学家为所有二级预防病人进行过筛得到一个情况，以下的讨论通过了最可用的证据，指导临床利用检测Lp（a）。什么临床情况Lp（a）的过筛在二级预防是合适的，包括成年人（1）具有早出现ASCVD有关的事件，（2）具有复发ASCVD事件，包括个体尽管有足够的风险因素控制，但在经皮介入和旁路移植术失败后的靶血管再狭窄；（3）年龄＜55岁的缺血性中风，年龄＜45岁的早发ASCVD有关事件的个体，已经显示了较多地像有Lp（a）水平＞50mg/dl，与年龄＞60岁的个体比较，有急性冠脉综合征三倍可能性的风险。在风险影响LDL-C，但被他汀治疗降低下，Lp（a）已经显示了是一个强烈的风险预示。一个大型荟萃分析，在7个一级的和二级的预防、有对照控制的他汀试验中，登记了29069例病人，发现Lp（a）水平＞50mg/dl接受他汀治疗的病人（15%人群）具有MACEHR（以主要不良心血管事件（MACE）（即：1，死亡；2，发生非致命的心肌梗死；3；发生非致命的脑血管事件）作为观察终点，作者对队列进行了三年的随访。）为1.48（1.23-1.78），与Lp（a）＜50mg/dl的个体在对照组的比较，具有的HR为1.23（1.04-1.45）（图2）。图2、他汀治疗组与对照组的Lp（a）浓度对incident事件的心血管疾病的预测价值。*调整了年龄、性别、以往心血管疾病、糖尿病、吸烟、收缩性血液、LDL胆固醇被纠正了脂蛋白（a）胆固醇、和HDL-C。来自Willeit等，2018.
在约FH的三分之一个体中，也具有Lp（a）水平≥50 mg/dl，是ASCVD的显著促进剂，也是指示对FH家属进行过筛Lp（a）必要性。这些发现建议了对具有ASCVD的FH病人检测Lp（a）是合适的。Lp（a）水平和中风间的关系，通常建议Lp（a）是脑血管疾病的风险因子。一个病例-对照预期对列研究的荟萃分析，包括了5029个中风事件，发现Lp（a）是缺血性中风的独立风险因子，特别在年龄＜55岁的成年人。因为占优势的证据支持了Lp（a）作为一个独立的风险因子，它会合适地对具有缺血性中风的、年龄＜55岁的成年人检测Lp（a）。它也会合适地对具有钙化VAS个体检测Lp（a）。两个单核苷酸的多态性（rs10455872和rs3798220），确定了血浆Lp（a）的水平，与钙化VAS对于Lp（a）水平呈比例增加的风险有关。一个研究报告了钙化VAS的HR，范围从Lp（a）＜20mg/dl的1.2，到水平＞90mg/dl的2.9。另一项研究报道，血浆Lp（a）水平每对数单位增加VAS的优势比为1.61。一个近期的预期研究发现，1）主动脉瓣钙化得分，对最高三分位Lp（a）水平个体与最低三分位水平比，得分快速增加3×，与调整其他风险因子无关；2）由超声心动图的主动脉峰值射流速度度量的疾病进展，与最高和最低三分位比较。几乎为2x 更大；3）主动脉瓣置换和所有原因死亡率的一个合成结果的危害比，与三分位的最高和最低相比为1.87。计算的LDL-C，包括了含有在Lp（a）内的胆固醇。因为Lp（a）胆固醇没有被他汀减少，具有升高Lp（a）的个体会具有对他汀治疗使LDL减少低于预期的响应。来自GWA研究的数据报告了严重遗传变异体，包括在LPA基因内的rs10455872，在他汀治疗降低LDL-C上考虑衰减大于4%的。一个孟德尔随机化分析，总结认为Lp（a）很大的绝对减少，会需要展现在ASCVD风险上有意义的减少。这个作用的大小是显著的，当改变的Lp（a）是5 mg/dl，比例风险减少1.3%；如果改变的是120 mg/dl，风险减少27.7%。这个分析建议了作用是显著的。另一个孟德尔随机化分析建议，在Lp（a）绝对减少66 mg/dl，会造成相同的相对风险减少如LDL-C减少了38.7 mg/dl（1 mmol/L）。这些研究对新的治疗直接导向Lp（a）的潜在ASCVD后果试验，设计和输入指标，是重要考虑的。对具有下列情况的成年人检测Lp（a）是合适的： 早发ASCVD（男性＜55岁、女性＜65岁）。 复发的或在进展中的ASCVD，除非有最适的脂类下降。 Lp（a）与钙化VAS增加的风险有关，与Lp（a）水平呈比例关系，检测Lp（a）对这个=失调的病人是合适的。 具有高Lp（a）水平的病人在他汀治疗中，会具有低于预期的LDL-C的减少。 缺少近期的证据，在具有明确的ASCVD的个体中去展现降低Lp（a）可减少ASCVD事件，与LDL-C无关。看来很大的绝对减少Lp（a）会需要展现一个显著的临床好处。
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| | a、对下列情况下检测Lp（a）去确定ASCVD风险评估是合适的： |
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| | 1）具有早发ASCVD的直系亲属的家属史的个体（男性＜55岁、女性＜65岁）。 | | | | 2）具有早发ASCVD的个体（男性＜55岁、女性＜65岁），特别缺乏传统风险因子。 | | | | 3）具有主要的严重高胆固醇血症（LDL-C≥190 mg/dl）或疑似FH。 | | | | 4）处于非常高风险ASCVD的个体，去确定看来接受PCKS9抑制剂治疗有好处。 | | | | 1）在确不准使用他汀的决定时，具有中度（7.5%-19.9%）的10年ASCVD风险，以改善一级 2）在确不准使用他汀的决定时，具有临界（5%-7.4%）的10年ASCVD风险，以改善一级预 3）少于预期对LDL-C的降低，除了对降低LDL-C治疗有很好的坚持。 6）复发的或进展中ASCVD，除了最适降低脂类的治疗。 | | |
注：表中推荐等级和证据水平的评价，是按照下列的分级建议执行的。2018AHA/ACC胆固醇管理导则上推荐的分级建议。以上是按照2016 ACC/AHA的临床实践导则推荐分级系统修改的。· 来自1个或更多有良好设计、良好执行的非随机化研究、观察研究、或注册研究。· 有限的设计或执行的随机化或非随机化的观察或注册研究。
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