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二甲双胍，每月一夸。 过去了一大半的2019年里，奇点糕们就没停过对它的夸赞，治脱发、延缓衰老、逆转心脏损伤……剩下的就让各位朋友们来补充吧？毕竟神药的好处，没人会觉得厌倦，而且惠及越多人当然越好，不是吗？ 今天就再来这么一个好消息：一项由墨西哥国立癌症研究所开展的临床II期试验证实，对存在EGFR突变的晚期肺腺癌患者，同时使用二甲双胍和靶向药进行一线治疗，可以将患者的生存期延长14个月[1]！ 试验结果发表在近期的《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncology）上。这项试验成果的适用人群，在中国每年都数以十万计，而且他们还难以被进步日新月异的免疫治疗所惠及。 现在，神药来救场啦。 再次重申，不建议一边抽烟一边吃二甲双胍，戒烟不行吗…… （图片来源：Pixabay） 二甲双胍抗癌这事，当然不是第一次上头条。实验室研究显示，二甲双胍本职的降糖工作，能给迅速增殖的癌细胞断了粮草，此外它还可以直接发挥抑制癌细胞增殖、与化疗联合使用增效之类的用处[2]。 基于这些研究，有不少科学家和医生从临床角度出发，直接去患者身上找证据，先回顾性分析那些既有糖尿病、又患了肺癌的患者资料，证实二甲双胍的正面价值，然后再去分析没患糖尿病的肺癌患者，或者就直接开展小规模的临床试验。 但是那些证据，现在并不是很有用，因为晚期肺癌的治疗，已经不再是化疗时代的样子了。有EGFR、ALK之类的基因突变？靶向药先出手。没有敏感突变，就参考PD-L1之类的指标，优先考虑免疫治疗，之后才是放疗、化疗之类的手段。 而之前提到的那些小规模试验，大多只是对化疗患者进行的分析。想要让神药真正走上抗击肺癌的战场？闯一遍临床试验的关，和靶向药免疫治疗合作吧。 实验室里的成果，还得临床来验证 （图片来源：Freerange/rawpixel） 这次的试验数据，是来自墨西哥国立癌症研究所的139名晚期肺腺癌患者，这些患者存在EGFR突变（T790M耐药突变除外），此前未接受治疗，而且未患糖尿病或者服用降糖药物，从而排除了二甲双胍控制糖尿病，对患者生存期的影响。 由于试验是从2016年3月开始招募患者，使用的EGFR靶向药只限于厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼这三种当时已获批的药物，而二甲双胍治疗组患者在口服这些靶向药的基础上，每天早晚再各吃一片二甲双胍缓释片。 试验过程中，靶向治疗可能因为病情进展换成化疗，但二甲双胍会持续用到患者不能耐受为止。而试验的主要终点，直接用上了总体生存期（OS）这个金标准，此外还有无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）之类的次要疗效指标。 那么这一次，二甲双胍能不能再次绽放光辉呢？ 全口服的用药方案，推广起来应该不难 （图片来源：Freerange/GeoffreyWhiteway） 先说OS金标准，因为两组患者的生存期对比，实在太显眼了：靶向药联合二甲双胍治疗组的患者，OS达到31.7个月，比对照组的17.5个月长了一年多，联合治疗组患者的死亡风险相对下降了48%！ 31.7个月的生存期数据，不仅与此前我国的回顾性资料相符[3]，18个月时的患者生存率，甚至比第三代EGFR靶向药试验中的同期数据更好[4]！如果考虑到本次试验的患者脑转移更多、治疗方案稍差的情况，数据就更体现神药的价值了。 而在其他终点上，二甲双胍的联合治疗也取得了类似的大胜： ·PFS方面，靶向药+二甲双胍组为13.1个月，优于对照组的9.9个月，病情进展风险降低了40% ·两组患者的ORR分别为71%和54.3%，二甲双胍的加入，让患者对靶向治疗不响应的风险下降了48%，且联合治疗组完全缓解的患者也更多 ·治疗相关不良事件的发生率和严重程度，在两组患者中相似，也就是说在靶向药基础上加用二甲双胍，安全性与现有疗法基本一致 ·肝脏激酶B1（LKB1）这个已知被二甲双胍调控的抑癌基因之一，与患者的预后存在明显关联，可以作为指导联合治疗应用的生化标记物 用图来说明二甲双胍的影响，还是更直观 纽约西奈山医学中心的肿瘤学家Nicholas Rohs表示，二甲双胍的使用可能在抑制癌细胞增殖、克服癌细胞耐药性、切断癌细胞能量供应等多方面发挥了价值，而这种成本低、收效好的老药新用，没有医生会不喜欢的[5]。 不过Nicholas Rohs也指出，由于试验使用的是一代二代EGFR靶向药，它们相比近两年获批的两种新药，生存期获益相对有限。而二甲双胍和新药联合的效果，就需要后续III期试验的验证，预计明年试验就会在美国启动了。 而在奇点糕看来，后续试验要是在中国开展，其实才最合适。中国每年有近八十万例新发的肺癌，存在EGFR突变的患者至少有30%-40%，病例亚型是肺腺癌的患者大约有一半[6]，确诊时就是晚期的患者占了一大半。 把这些数算一算，单单是符合本次试验这好几条入选标准的患者，也差不多有10万人吧？而且是每年10万人！这么大的群体，在抗癌战场上可不多见。 跟欧美国家相比，中国患者EGFR突变的比例高得多 （图片来源：Pxhere） 但奇点糕要强调，这只是一项II期试验，结果也不能轻易外推。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项针对局部晚期肺癌的试验就显示，在放化疗的基础上加用二甲双胍，并不能带来生存期获益，患者病情进展可能还更快[7]。 虽然那项试验的设计，现在来看也有些落伍，并没有考虑已经强势杀入局部晚期肺癌的免疫治疗，但二甲双胍的好处，可能还是有范围的，至于联合免疫治疗之类的新疗法，就更是全新的课题了。 在更多更大的试验证实更广阔的适用人群之前，就像奇点糕一样，先期待一下吧？毕竟神药人人爱，试验有很多，指不定哪天又会冒出新的好处新的惊喜呐。 编辑神叨叨 二甲双胍需要带盐吗？不，它自带流量，还是大哥级的…… 另外再次强调：在更确切的试验证据和指南推荐之前，不要着急用药，至少要遵医嘱行事！ 参考资料： 1.Arrieta O, Barrón F, Padilla M Á S, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2019: e192553. 2.Yousef M, Tsiani E. Metformin in lung cancer: review of in vitro and in vivo animal studies[J]. Cancers, 2017, 9(5): 45. 3.Chen H, Yao W, Chu Q, et al. Synergistic effects of metformin in combination with EGFR-TKI in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and type 2 diabetes[J]. Cancer Letters, 2015, 369(1): 97-102. 4.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125. 5.https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/82015 6.Zhou C. Lung cancer molecular epidemiology in China: recent trends[J]. Translational Lung Cancer Research, 2014, 3(5): 270. 7.Tsakiridis T, Hu C, Skinner H D, et al. Initial reporting of NRG-LU001 (NCT02186847), randomized phase II trial of concurrent chemoradiotherapy (CRT) +/- metformin in locally advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 8502. |
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