 2017 中国疼痛医学杂志 带状疱疹后神经痛 带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia,PHN）是指因受带状疱疹病毒感染而罹患带状疱疹，在皮损消退后由于周围神经纤维遭到不可逆的破坏，使疼痛持续存在达三个月以上的以烧灼样、放电样疼痛为主要特点的神经病理性疼痛。PHN是带状疱疹的严重并发症，据统计PHN的发生率在罹患带状疱疹的人群中达5%～30%。尤其在老年带状疱疹患者群体中罹患PHN的比例更高，60岁以上的老年患者中发生PHN的概率高达50%，在70岁以上的患者中发生PHN的概率更是高达75%。 在带状疱疹后神经痛的形成过程中，带状疱疹病毒对周围神经纤维破坏；神经纤维的再生、修复；以及中枢投射纤维的病变引起的中枢敏化是产生疼痛的主要原因。带状疱疹病毒具有噬神经性，当其初次感染人体后，通常寄生于人体背根神经节的神经元细胞，并进行增殖。当人体免疫平衡被打破时，带状疱疹病毒则开始大量破坏周围神经纤维，造成神经纤维的脱鞘改变，裸露的神经纤维之间极易互相交联，使得较小的外界刺激就能引起较大范围的神经反应，从而引起感觉过敏甚至疼痛。 疼痛的长期刺激，促进了神经纤维的自主修复过程，然而在修复过程中出现大量无髓的细小神经纤维的芽生，这种芽生打破了神经传导过程中快、慢传入神经纤维的原有的互相制约的稳态，产生痛觉过敏。与此同时感觉神经纤维修复过程中，初级传入神经元上的Nav1.8和Nav1.9、伤害性传入神经纤维上Nav1.3的表达上调，钠通道的过分表达使得动作电位的阈值降低，痛觉过敏继而产生。同时中枢敏化的因素也不容忽视，长期的伤害性刺激向脊髓背角和大脑皮层区域的传递，不仅存在电信号的刺激，同时也有研究证明，在伤害性传入神经纤维的末梢会分泌谷氨酸等兴奋性神经递质，在异常大量神经递质的影响下脊髓背角的神经元会发生改变，进而也会影响到脑区到脊髓的下行抑制与促进途径，从而改变背角神经元活性导致中枢敏化。同时在PHN的发展过程中也涉及交感神经兴奋性异常的因素。 带状疱疹后神经痛的发病机制尚不明确，所以目前仍没有有效的对因治疗方法，仍主要以对症治疗、缓解疼痛为主要目标。但是因为PHN的疼痛剧烈，持续时间长，长时间的药物控制疼痛不完善并易出现副作用。所以为了更有效的控制疼痛，改善患者的远期生活质量，微创介入治疗以其创伤小，效果确切的特点，越来越成为带状疱疹后神经痛治疗的优选方法。 目前微创介入的治疗主要针对交感神经节和初级传入神经元构成的神经节（背根神经节、半月神经节等）两个靶点，交感神经相关性治疗主要意在改善局部皮区血流使效应器中传入神经的营养条件得以改善。但在病程长，疼痛剧烈的顽固性PHN患者中作用并不理想。然而针对初级传入神经节的治疗以直接导致疼痛的感觉神经为靶点，使对疼痛的治疗更加有的放矢。PHN可以发生在躯体和头面部等全身各处的感觉神经分布区，其中以躯体部脊神经分布区域的PHN更为常见，对于脊神经相关性的PHN的治疗，背根神经节以其容易接近、易受干预的特性成为介入治疗的优势靶点。  二、背根神经节（dorsal root ganglion,DRG） 背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）是位于硬膜囊外腔内两侧脊神经后根末端的膨大，是由躯体和內脏初级传入神经的假单级神经元组成，能够将周围神经获得的感觉信息中介后上传至神经中枢。在背根神经节内主要存在两种类型的神经元胞体，依据其胞体大小分为体积较大的A型背根神经节胞体和体积较小的B型背根神经节胞体。A型主要负责触觉、振动觉以及本体感觉的信号的中介；B型主要负责由伤害性感受器上传的信号的接受和传递，A、B两种神经元数目比例约为29:71，以B型居多。 DRG之所以能成为治疗慢性神经病理性疼痛的关键靶点，首先是因为他在感觉信号的传递及加工中具有重要的中介作用；其次DRG在神经病理性疼痛的发生及发展中具有举足轻重的地位；再次DRG因其独特的组织、解剖结构使得它更容易被接近，也容易受到外界理化因素的影响。 三、以背根神经节为靶点的介入治疗PHN 1.局部药物治疗 DRG并不像周围神经一样拥有致密的神经束膜来作为保护并且因此得以维持内环境的稳态，背根神经节周围包裹着一层结缔组织囊膜，这种特点使得背根神经节更容易受到外界理化因素的影响，这层结缔组织鞘膜拥有丰富的毛细血管网，使得药物能更好的作用于背根神经节，并且DRG并没有类似于中枢神经系统的血脑屏障的神经血管屏障结构，因此能够更有效的摄取大分子化合物，但同时也使其更有利于循环中神经毒性物质作用于背根神经节内，例如在静脉应用抗肿瘤药物及抗病毒药物的过程中就很容易发生周围神经病变。基于以上的研究支持，针对性的以DRG为靶点的给药模式能得到相对优越的治疗效果。 （1）DRG周围糖皮质激素注射治疗PHN 目前将糖皮质激素用于PHN治疗的理论依据就是在DRG存在炎症反应，有研究称即使在疱疹愈合后，背根神经节仍然存在持续的炎症反应。Watson等为探究这一问题进行了尸体解剖的实验，在全部5例带状疱疹的患者中，其中3例患者罹患PHN，尸检的结果证实在罹患PHN的患者，最突出的特点就是在罹患PHN的患者中脊髓背角的神经元细胞出现萎缩，同时相应附近的感觉神经纤维也出现髓鞘的缺少，轴索的纤维化等病理性改变。 从病理学的角度证明了PHN与DRG的炎症反应相关。早在2000年新英格兰杂志就曾发表过，一项为期两年的关于鞘内注射利多卡因同时联合或不联合甲基强的松龙治疗带状疱疹后神经痛的临床研究，目的在于证明甲基强的松龙在带状疱疹后神经痛的治疗中是否有效。此实验所基于的理论基础就是，在带状疱疹后神经痛的发病过程中伴随着局部炎症反应的参加，实验结果显示：在联合用药组，患者局部皮肤的疼痛强度明显减低以及在治疗后四周内的非甾体类镇痛药的用量也较治疗前减少达70%以上，同时患者脑脊液中的白介素-8的浓度也较之前降低达50%，而且脑脊液白介素-8的下降程度与神经痛持续时间和总体疼痛减轻的程度呈正相关性。 这一实验成为支持PHN炎症学说的有力证据。同时在2012年也有日本学者发表文章就鞘内激素注射治疗患者脑脊液的蛋白组份的变化进行分析，实验选取8名门诊患者进入实验，采用甲基强的松龙60mg+10%利多卡因0.9ml+10%葡萄糖溶液共1.5ml进行每周一次的鞘内注射治疗。在采取的脑脊液样本的蛋白组份分析中发现，鞘内激素注射治疗能够显著的减少脑脊液中载脂蛋白型前列腺素D合酶（L-PGDS）（一种能够催化PGH2异构成为PGD2的活性蛋白，PGD2能够诱导过敏反应），从而证明，激素鞘内注射能够对神经胶质细胞的炎症反应起到明显的抑制作用。 以上的实验不仅说明在PHN的发病过程中有炎症反应的参与，也证明糖皮质激素在治疗PHN的过程中通过抑制局部炎症反应的确可以起到一定的治疗效果。时至今日椎管内糖皮质激素注射治疗PHN仍存在争议，但是多数实验结果仍显示糖皮质激素椎管内注射对短期内缓解PHN患者的疼痛较为有效。关于远期疗效仍需更长期的随访数据的支持。 （2）DRG周围臭氧注射治疗PHN 臭氧是一种氧元素的同素异构体，它的化学性质相对不稳定，有着较强的氧化性。臭氧作为一种治疗药物被应用在骨关节疼痛和神经病理性疼痛的治疗中，硬膜外腔臭氧注射治疗被用于治疗PHN。研究表明臭氧因其具有的强氧化性从而能够减少局部炎性介质聚积，阻断痛觉传导，改善微循环状态。所以能起到消炎、镇痛及免疫调节的作用。 臭氧强大的镇痛作用是通过抑制前列腺素、缓激肽等疼痛介质的合成和释放，刺激内啡肽等镇痛物质的释放，阻断伤害性信号向中枢的传导而产生的。由于局部炎症反应的缓解和疼痛的减轻使得背根神经节的局部微循环得以改善，神经元细胞的水肿减轻，打断了炎症－缺血－炎症的恶性循环，从而起到良好的治疗效果。 周朴等人进行了一项关于硬膜外腔消炎镇痛液持续输注结合臭氧注射对带状疱疹后神经痛的疗效观察的实验，实验结果表明联合应用臭氧硬膜外注射组患者自治疗后第二天起的VAS评分均低于单独应用硬膜外镇痛液治疗组，从而得出结论硬膜外腔在持续输注消炎镇痛液的同时再结合小剂量臭氧注射，能迅速缓解疼痛，改善症状，是治疗带状疱疹后神经痛的有效方法。 由于糖皮质激素治疗受到患者基础疾病限制，相对而言臭氧的不良反应相对较小。但是必须注意到的是臭氧的氧化性较强，高浓度的臭氧注射可能会对神经阻滞产生毒性作用，有研究就显示，臭氧能够影响内质网钙离子的释放，使得神经元细胞因胞内钙超载而凋亡。同时证明在臭氧浓度在20μg/ml到500μg/ml之间时，神经元细胞凋亡的数量与臭氧的浓度呈正相关性。所以臭氧的应用应选取适宜的治疗量。有动物实验研究推荐硬膜外腔注射臭氧采用10～30μg/ml的浓度、剂量2～10ml是安全有效的。 （3）DRG周围阿霉素注射治疗PHN 阿霉素是一种具有自发荧光性的蒽类抗生素，因其具有神经毁损作用而被应用于治疗PHN，阿霉素的作用机制包括：①阿霉素对感觉神经节有高度亲和力，在全身应用阿霉素的患者的DRG中发现高浓度的阿霉素的聚集，这被认为与DRG的被膜和血管一神经屏障薄弱有关。②阿霉素能够逆行性轴突运输。③阿霉素能够选择性诱导神经元细胞发生不可逆的坏死。郑宝森等人进行了关于阿霉素DRG带状疱疹后神经痛疗效及影响因素的临床研究。实验选取65例PHN患者，分为短期（<1年）、中期（1～3年）和长期（>3年）三组，影像引导下行椎旁DRG注射。结果治疗后SF-MPQ评分均明显降低（P<0.01）；睡眠时间延长（3.09±0.29）小时。并且疗效持久，短、中、远期效果无差别。 实验也显示高龄、病史过长、免疫力低下均影响治疗效果。对于需要进行神经毁损治疗的顽固性的PHN患者，选择阿霉素进行化学神经毁损不仅能够达到良好的治疗效果，而且浓度≤1%的阿霉素对DRG中的Ｂ型细胞起破坏作用，对周围组织的影响很小。较传统神经毁损方式阿霉素神经毁损有着更少的不良反应。应用更为安全，且患者术后的不适感更轻。 三、以背根神经节为靶点的介入治疗PHN 2.物理手段介入治疗PHN （1）DRG射频脉冲治疗PHN 脉冲射频（pulsed radio frequency,PRF）技术首次用于疼痛治疗是由Sluijter在1998年提出的，它是通过间断的发出脉冲式的电流而形成电磁场，并通过这种电场诱导组织细胞产生跨膜电位而发挥作用的，跨膜电位的长时间改变能够引起突触膜电位的改变，使得PHN患者病理性因素导致的突触传导疼痛信号异常增强的现象得到抑制，关于DRG脉冲射频治疗的病理学研究证明，42℃的脉冲射频并不会对DRG神经元细胞造成损害，所以证明脉冲射频治疗并不是通过对神经的破坏来达到治疗效果的。在临床实践中脉冲射频对于治疗三叉神经痛，慢性腰痛、带状疱疹后神经痛和CRP均有效。 2013年凌地洋等人选取100名PHN患者进行背根神经节脉冲射频联合口服普瑞巴林进行治疗，并进行为期三个月的随访观察。结果证明较单纯口服普瑞巴林组，联合背根神经节脉冲射频治疗组患者的SF-MPQ评分及睡眠质量评分都明显减低。张广建等将54名PHN患者分两组进行神经干脉冲射频与背根神经节脉冲射频进行对比研究，结果表明两组在治疗后的VAS评分均有降低，但背根神经节射频组的疗效明显优于神经干射频组，且对长期疼痛继发的抑郁和焦虑有明显改善。 （2）DRG射频热凝毁损治疗PHN 对于保守治疗效果不满意的患者，我们则不得不采取神经毁损治疗，背根神经节的射频热凝毁损能够达到更为确切的治疗效果。通过反复的高温射频对背根神经节加热，直接破坏神经元结构和功能的完整性，使神经冲动的产生和传导丧失了必要条件，以达到长期镇痛的目的。在金文哲等人所做的关于背根神经节射频热凝对老年PHN的治疗效果的试验中，将脉冲射频治疗和射频热凝治疗进行了对比研究，结果显示经两种治疗方式患者VAS评分均明显下降，相对于脉冲射频组射频热凝治疗的VAS评分下降更显著，组间比较有统计学差异。但是相对脉冲射频治疗而言，射频热凝毁损不可避免的会造成局部神经支配区域的麻木不适，但是由于保留了该区域运动神经的支配，并不会对该区域造成失神经改变。尽管DRG射频热凝会造成局部皮肤感觉丧失，但是对于经久不愈的顽固性PHN患者而言仍是一种效果确切的治疗方法。 （3）DRG电刺激治疗PHN 早在公元15世纪人们就发现电刺激对于疼痛信号的传导有抑制作用，20世纪60年代随着门控通道理论的建立，神经电刺激真正开始被用于临床疼痛治疗，时至今日各种神经刺激模式已经广泛的应用于神经病理性疼痛的治疗。逐渐发展完善的脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation,SCS）治疗，以其卓越的疗效目前被广泛推崇。但在应用过程中SCS也暴露出一些缺陷，SCS的效果并不稳定，在Lepski等的一项脊髓电刺激联合周围神经电刺激治疗疝修补术后持续疼痛的实验中，他们指出单纯的脊髓电刺激并对治疗腹股沟区域的疼痛效果并不理想，脊髓电刺激的治疗效果受解剖位置的影响较大。 但是背根神经节电刺激（dorsal root ganglion stimulation）作为一种新型的神经电刺激治疗方法，在保持原有治疗效果的同时也大大规避了传统脊髓电刺激治疗存在的不足，而且在Liem等进行的一项多中心试验中证明，DRG电刺激能够更特异性的固定的针对责任神经节进行治疗，且疗效更为显著、持久。 四、展望 随着近年来关于带状疱疹后神经痛病理机制研究的不断深入，以及对背根神经节在疼痛发生发展中的重要作用的认识，PHN的治疗已经不再局限于传统的口服药物和局部治疗。越来越多的围绕背根神经节展开的介入治疗被应用于临床，这些治疗手段大大改善了PHN患者的生活质量。虽然围绕DRG展开的诸多治疗手段都依赖于精准的操作，但是随着先进的定位手段的应用和操作手法改进，使得针对DRG的精准治疗并非难事。操作精确度的提高，也将使介入操作发生并发症的风险大大降低。这就意味着以DRG为靶点的介入治疗PHN不但在治疗效果上具有极大的优势，也在治疗的安全性上得到了保障。目前对于以DRG为靶点介入治疗PHN的手段有多种，各种方式均被证明有效，呈现出一副百家争鸣的态势，这无疑对技术的进步起到了推动作用，但是诸多治疗方法究竟哪种更为安全有效，尚需更多比较性的临床研究加以论证。 来源：马瑞, 董桂君, 刘芳,等. 吉兰-巴雷综合征的疼痛的研究进展[J]. 卒中与神经疾病, 2017, 24(4). |
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