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带状疱疹（HZ）主要由儿时感染疱疹后潜伏在感觉神经 节(脊神经节和半月神经节)内的水痘一疱疹病毒 (varicella—zoster virus，VZV)复苏、复制，损害感觉神经及其支配的皮肤。
带状疱疹后遗神经痛是指带状疱疹皮损虽完全治愈，但患者机体仍然存在非顽固性、剧烈性、持续性的难治性疼痛症状(postherpetic neuralgia， PHN) 该病毒可在人体脊髓后 根感觉脊神经节的神经元中处于潜伏状态，受外伤、疲劳、感染等多种作用刺激下，可将病毒激活， 并且再度繁殖，而后经感觉神经逐渐转移至人体皮 肤的感觉神经末梢，沿着三叉神经节或脊髓后根的 神经纤维逐渐向中心移动，致使遭受侵犯的神经结 节发生发炎或者坏死现象，进而出现神经痛症 历史回顾 19世纪60年代的Von Barensprung是有记载的第一位研究疱疹影响感觉神经节的学者。 19 世纪末20世纪初的感觉生理学的先驱Head和 Campbell描绘了数百位HZ患者的皮疹位置。 1959年对PHN患者的肋间神经进行的病理 学研究发现，外周神经损伤后，粗、细神经纤维之 间出现数量上的不平衡，影响了痛感受，导致 PHN，这项工作为1965年Melzaek和Wall提 出的闸门学说奠定了基础。 发病机制 依据带状疱疹发病期的病理学研究以及临床表现，大致可将其概括为周围神经病变以及中枢神经病变。传统中医学认为，带状疱疹后遗神经痛多由气血郁滞、经络阻遏、热毒未消所致。 近年来PHN机制研究主要集中于：①临床研究：尸体解剖(皮损区对应脊髓节段观察)、脑部磁共振研究(主要为功能磁共振)、皮肤神经纤维数量观察，血液生物标记物研究；②PHN动物实验：要为脊髓细胞及分子层面研究。 神经可塑性变化
PHN慢性疼痛的结构 基础可能包括神经可塑性的变化： ①带状疱疹期，水痘-带状疱疹病毒(VZV)可直接破坏脊髓背根神经节处的初级感觉神经元，进而导致皮损区域C类感觉神经纤维数量减少； ②间接引起脊髓背角二级感觉神经元减少、脊髓背角萎缩； ③ 使感觉神经元的TRPVl受体、钠通道、钾通道表达上调； ④使脊髓背角抑制性中间神经元数量减少及脊髓下行疼痛抑制通路作用减弱。
功能磁共振研究提示，同正常人相比，PHN患者大脑功能像出现了异常。一项静息态功能磁共振研究对 PHN 患者的脑血流灌注(CBF)进行评估,发现左侧纹状体、右侧丘脑、 左侧初级躯体感觉皮层( S1)、左侧岛叶、左侧杏仁核、 左侧初级躯体运动皮层、左侧下顶叶 CBF 明显增高, 而额叶皮层则显著减少。 在PHN 患者中,与感觉相关的区域(中央后回、顶叶下回和丘脑)、 记忆/ 情感过程区域(海马旁回)和情感活动区域(壳 核)的节点效率均明显下降，这可能提示PHN 患者不仅发生复杂的神经功能和可塑性改变,情绪障碍也可能是 PHN 患者的特征。 PNH患者岛叶、枕叶、小脑、中央前回和许多其他区域的脑白质微结构完整性发生改变, 且随着疼痛时间的延长而加重 # NEWS 脊髓水平机制 脊髓下行疼痛调控 下行疼痛调控系统是由 中脑导水管周围灰质 ( PAG)、 延髓头端腹内侧区(RVM)和一部分脑桥背外侧网状结构所组成的疼痛 调控系统,其中以 PAG 和 RVM 最为重要,该系统主要通过下行抑制和易化系统参与调控慢性疼痛的发展和维持。当发生 PHN 时,下行疼痛调控系统出现功能 障碍,下行抑制和异化系统的平衡被打破,神经元间功 能链接异常,易化效应增加,促进了疼痛的发展。
脊髓背角结构改变
脊髓背角是皮肤痛、温、 触、压觉的主要接收区,其中触、压觉属于非伤害性刺 激,生理状态下不会诱发疼痛。VZV 感染导致外周神 经损伤,低阈值机械感受器会从脊髓背角深层中出芽, 位于背角浅层的 C 纤维与深层的 Aβ 纤维形成假性突 触,此时非伤害性传入即可触发和加强痛敏神经元的活动。
中枢敏化 兴奋性氨基酸和神经肽的释放引 起天门冬氨酸(NMDA)和氨甲基磷酸(AMPA)受体的 磷酸化激活,伤害性刺激信号过量,可导致周围传入纤 维的持续放电,脊髓及以上伤害性神经元的突触后变 化、兴奋性升高,对许多感觉信号的反应增强,使低阈 值的机械刺激敏感性 Aβ 和 Aδ 传入纤维能够激活脊 髓及以上痛觉相关神经元,将感觉信息传递到大脑。因此,既定的感觉刺激可激发更多的脊髓及以上痛觉 相关神经元,产生所谓的中枢敏化。
中枢敏化可导致继发性痛觉过敏,即痛觉过敏发生在 HZ 皮损周围的未损伤组织,患者自觉疼痛范围较皮损范围更为广泛。普瑞巴林治疗 PHN 的机制之一就是抑制和 预防中枢敏化。 脊髓背角 γ- 氨基丁酸(GABA)能抑制 系统损伤 发生 PHN 时神经损伤导 致抑制性中间神经元选择性凋亡,细胞外 GABA 水平 显著低于正常,脊髓背角的抑制性功能受损,抑制性中 间神经元对伤害性信息的抑制作用减弱,脊髓背角处于病理性持续兴奋状态,将原来的非伤害性信息当作 伤害性信息向上传递入大脑。
加巴喷丁在结构上与 GABA 相似,可通过干预 GABA 能抑制系统改善 PHN 引起的疼痛。
神经胶质细胞 小胶质细胞可表达在疼痛敏化中起特定作用的多种受体,HZ 急性期局部炎症浸润, 小胶质细胞表达的 GABA 受体、神经营养蛋白受体、趋 化因子受体等被激活,刺激其活化增殖并释放各种抗 炎因子(如 IL-10、IL-4、TGF- β)、促炎因子(如 BDNF、 TNF-α)和致痛物质,促进了包括 PHN 在内的神经病 理性疼痛的发生发展及维持。 c-FOS基因表达 c-FOS 基因是一种即刻早基 因,被称为核内“第三信使”,能将细胞外刺激信号 转化为调节细胞核内基因表达的信号,产生细胞的 远期效应。 c-FOS 基因主要存在于脊髓背 角浅层的Ⅰ和Ⅱ层,多种刺 激因子,如缺氧、机械刺激、疼痛刺激等均可诱导 c-FOS基因的表达. 抑制或阻断c-FOS的表达可能对 ＰHＮ 起到治疗作用。 # NEWS 周围神经平水机制 周围神经形态改变 HZ 急性期发生与皮损相应的周围神经炎，炎症因子大量释放,引起大量神经 脱髓鞘改变、出血性坏死、凋亡，上述病理性改变不能逆转,皮损区域神经(如 C 神 经纤维)密度降低,皮区失神经支配,局部感觉丧失和 (或)感觉异常。 光学显微镜下，PHN患者病变神经节的细胞减少、胶原沉着、瘢痕形成。HZ愈合时，皮肤可以 出现瘢痕愈合，外周神经甚至背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)也可出现“瘢痕”愈合，患者可主诉“麻木感、针刺感、电击感” 等。 外周敏化 周围神经损伤后,在受伤的和邻近未受伤的伤害性传入神经 中,自发性电活动均显著增加,发生神经元自发性异位 放电和非疼痛性刺激(如轻触觉)即可诱发疼痛的现 象,即外周敏化 ,是 PHN 患者发生痛觉过敏、痛觉 异位的重要机制之一。 离子通道改变 其中,Nav1.7、1.8 和 1.9 亚型在 PHN 的发病中起作用。目前 FDA 批准的可用于治疗 PHN 的药物如 5% 利多卡因贴片等的镇痛作用均与阻断钠离子通道 活性进而抑制神经元兴奋性相关。 病变局部的神经元细胞膜上调节神经活动的钙通道在神经末梢的 表达上调、功能增加,钾离子通道也明显丢失，我国临床推荐的 用于治疗 PHN 的一线药物普瑞巴林,是一种中枢活性 的 GABA 激动剂,可以通过调节神经末梢钙离子内流 的机制最终抑制疼痛。 传导功能异常 C 纤维密度降低, 脊髓背角深层代偿性出芽,形成新的伤害性通路,导致非疼痛性刺激诱发疼痛,是引发 PHN 的主要原因。 神经发生脱髓鞘改变，裸露的神经轴突膜常紧靠在一起，缺少了神经鞘的绝缘作用，动作电位从一个轴 突传递到相邻的轴突(异位冲动传递)，使得很小的刺激便可引起大面积动作电位，导致痛觉异常。
感觉神经元活跃度较高,对触觉、温觉、冷觉等感觉的阈 值降低、敏感性增强,引起触觉异常疼痛。 # NEWS 背根神经节（DRG） 表观遗传学 DRG为初级传入神经元的胞体,是病毒感染的 潜伏部位,当发生VZV感染时,DRG 首先受到损伤。
研究发现至少有 ６ 个基因 ＯＲF４、21、29、62、63、 66 参与VZV在人类DRG的潜伏感染。 研究VZV在DRG的潜伏与激活,包括VZV基因和蛋白的结构与功能,有助于研发具有抗病毒作用和阻止 ＰHＮ 发生的小分子抑制剂,能为预防 ＰHＮ 提供更加有效的治疗。 中医药理论 中医认为带 状疱疹后遗神经痛是由于邪毒未尽，气滞血瘀，久病致肝脾气虚，气血运化失常，不通则痛，不荣则痛。刺络放血拔罐，能够祛瘀血、通经络、调节气 血，通则不痛，遵循《素问． 针解》“菀陈则除之，出恶血也”， 马拴全教授在治疗带状后遗神经痛主要由“瘀”入手，应用重视活血化瘀之法，应用活络 效灵丹合金铃子散加味治疗带状疱后遗神经痛取 得显著疗效，拔罐也能够将“恶血”拔出，同时能够 松弛局部软组织，减轻对病变神经刺激，现在研究 表明刺络放血能够改变血管功能，改善微循环，促 进炎性介质、致痛物质的代谢，从而减轻疼痛，促进神经细胞的修复。 《宣蛰人软组织外科学》认为软组织损害后，会变性痉挛、挛缩刺激神经引起疼痛，同 时疼痛又能导致软组织进一步痉挛、挛缩，发生恶 性循环。华佗夹脊穴周围神经末梢、 脊神经后支及椎旁交感神经干丰富，针刺治疗 能够通过减弱有髓传入神经的损伤及其向脊髓Ⅱ 层的出芽来减少触觉异常性疼痛。集型银质针在治疗带状疱疹后遗神经痛时主要取脊柱棘突旁 0． 5cm、2cm 双排，正是华佗夹脊穴所在位置，并将位置扩大，它能够松解脊柱旁软组织，使软组织松弛，从而减轻其对神经的刺激，同时应用艾球对 其加热，使热量沿银质针传导致骨面，加速其血液循环，加快炎症代谢，使疼痛减轻。 带状疱疹发病特点
图1 不同年龄带状疱疹发病率及发病部位 三叉神经（V：红色）351例（13.6%）； 颈（C：黄色）383例（14.8%）； 胸椎（T：蓝色）1241例（48.1%）； 腰椎（L：粉色）432例（16.7%）； 骶椎（S：绿色）173例（6.7%） 当其分布跨越两个皮肤组区域时，它被添加到这两个区域。 可以发现，60-69岁是发病高发期；其次是70-79岁。
图2 带状疱疹性别差异 M，男性；F，女性。 在50-90岁阶段，女性发病率明显高于男性。
图3 带状疱疹在不同神经分布区发病情况。侵犯单个神经为白色方格，侵犯多条神经为灰色方格 V1、T4、L5节段为最好发带状疱疹区域 总结 PNH发病机制复杂,涉及大脑、脊髓和外周神经功能和结构的改变。 从体表看PHN的疼痛只涉及某一或相邻的两个脊神经，但是，VZV所破坏的感觉神经损伤范 围却很广，因此只对疼痛区域的感觉神经进行神经 阻滞或神经损毁，对于阻滞或损毁点中枢段的神经病变引起的疼痛信号却无济于事。
脊髓电刺激等神经调节(neuromodulation)只能调节脊髓后柱外周来的疼痛信号，对于后柱中枢侧的病变产生的痛觉异常却无能为力，这也就是SCS对于PHN疗效不够确切的原因之一。
PHN疼痛机制研究需要考虑焦虑、抑郁等精神状态对疼痛的影响，影响PHN精神状态的物质基础可能也 影响着PHN疼痛。 参考文献
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