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患者，男性，47 岁。因「体检发现肺部阴影 6 月」收入上海中山医院感染科。 6 月前体检行胸部 CT 示左肺下叶基底段淡薄片状结节影，无咳嗽、咯血等，未进一步诊治。 4 月前复查 HRCT 报告：「左下肺磨玻璃结节，炎症？不典型腺瘤样增生/肿瘤不除外」。遂就诊上海中山医院感染科门诊查血 WBC：6.16X10^9/L，N%：65.9%， CRP：1.2 mg/L， ESR：8 mm/H，CEA：2.7ng/ml，T-SPOT 6/9，血隐球菌荚膜抗原阴性。建议随访。
1 月前再度复查胸部 CT：左下肺磨玻璃结节较前扩大，右下肺新发磨玻璃影。复查血 WBC：7.86X10^9/L，N%：77.3%，CRP：<0.3 mg/L，ESR：2 mm/H，IgE：20IU/ml，CEA3.3ng/ml，血隐球菌荚膜抗原转阳性：1:10，TSPOT 4/5，血清寄生虫抗体：均阴性；考虑肺隐球菌病可能大，开始大扶康 400 mg qd 治疗。 今又复查血隐球菌荚膜抗原升高至 1:20， 胸部 CT 示两下肺多发磨玻璃结节及部分结节，总体较 1 月前大致相仿。遂拟「肺部阴影」待查收入院。 发病来食眠可，二便如常，体重减轻 2 kg。否认生食海鲜史，否认居住环境中有鸟粪接触，无疫区驻留史。 （👆👆上下滑动可查看完整内容） 既往史：高血压病史 5 年，长期口服络活喜 5 mg qd，血压控制可。否认糖尿病史。T36.5℃；P100 次/分；R20 次/分；BP138/101 mmHg。双肺听诊无殊。（1）血常规：WBC：6.3*10^9/l，N%：71.6% ； （2）炎症标志物：hsCRP：<0.3 mg/L，ESR：4 mm/H，PCT<0.02ng/ml； （3）肝肾功能：ALT/AST：24/18U/L，SCr：76umol/L； （4）细胞免疫 CD4/CD8：0.8； （5）ASO、肺炎支原体、呼九联、G 试验：（-）； （6）肿瘤标记物：CEA 3.6ng/mL，余为阴性； （7）自身抗体、甲状腺功能:（-）； （8）咳出物脱落细胞：未见明显恶性肿瘤细胞。 （👆👆上下滑动可查看完整内容） （1）气管镜检查：各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。透视下磨玻璃密度影（GGO）显示不清，未行活检刷检。左下叶外基底段灌入生理盐水 20 ml，BAL 送细菌、真菌及结核菌涂片和培养均（-）；气管镜灌洗液隐球菌荚膜抗原检测（-）。患者中年男性，体检发现肺部多发磨玻璃结节（GGO），半年内缓慢进展，炎症标志物正常，隐球菌荚膜抗原由阴性转为阳性且逐渐升高至 1:20，予以氟康唑 400 mg qd 治疗 2 周，肺内病灶吸收不明显。· 肺隐球菌病：可呈肺炎型和结节型等多种表现，结节型最为多见，且多无明显症状，炎症标志物不高，体检发现，可表现为靠近胸膜下单发或多发结节。本例患者肺部多发 GGO，临床及影像学特点符合隐球菌表现。另结合隐球菌荚膜抗原滴度阳性，因此需高度怀疑肺隐球菌感染，氟康唑效果不佳，可能与疗程不够长或为耐药菌有关。· 其他低毒力病原体：如放线菌、诺卡菌、结核和非结核分枝杆菌等。常为慢性过程，临床上可以无明显不适，甚至炎症标志物可在正常范围。本患者影像学表为两下肺多发 GGO，而且随访 6 月进展很缓慢，提升放线菌和结核分枝杆菌引起本病的可能性小。确诊则有赖于实验室检查。· 病毒：病毒性肺炎可引起肺内磨玻璃样改变，但该患者慢性病程，持续时间较长，病灶局限，不考虑该诊断。· 微浸润型肺腺癌：该患者多发 GGO，右下肺 GGO 短期内出现并进展，肿瘤可能性较小；左下肺磨玻璃病灶出现时间不详，需结合治疗效果综合评估该病灶性质。· 淋巴瘤：肺内淋巴瘤浸润可表现为多发 GGO，该患者无相关病史，无发热等相关临床表现，暂不考虑该诊断。入院 2 天：根据患者隐球菌荚膜抗原结果及肺内病灶特点，仍然考虑隐球菌感染可能大，但对氟康唑治疗反应差，故换用两性霉素 B 进行抗感染治疗。两性霉素 B 逐渐剂量增至 25 mg qd。入院 17 天：复查隐球菌荚膜抗原滴度 1:20，复查胸部 CT 示病灶较前相仿，即吸收不明显。次日加用氟胞嘧啶 1.5 g qid。入院 42 天：复查隐球菌荚膜抗原滴度 1:5，较前下降；复查胸部 CT 右下肺病灶较前前片明显吸收，但左下肺病灶较前相仿。入院 63 天：复查胸部 CT 示右下肺病灶大部分吸收，但左下肺病灶依然无吸收。（入院后肺 CT 变化情况）
综合分析，两下肺结节虽然都显示 GGO，但左下肺病灶持续时间至少半年以上，而右下肺病灶发现时间约 2 月余，明显短于左下肺。同时，抗真菌治疗后，左下病灶无缩小，但右下肺病灶明显吸收。至此，左、右两处的 GGO，按隐球菌感染的「一元论」不能解释，即考虑左、右两处的 GGO，分别为肿瘤和感染可能大，故动员患者对左下肺病灶，行手术治疗。入院 65 天：（胸腔镜左侧下部）左下肺部分切除，术中冰冻示：（左下肺）腺癌。遂行肺癌根治术。术后 4 天：术后出院，未服用抗真菌药物，定期随访。出院 43 天：复查胸部 CT 示右下肺病灶较前进一步吸收。出院 116 天：复查胸部 CT 示右肺病灶基本消失，左下肺残留少许术后包裹性积液。患者中年男性，体检发现肺部多发结节，血隐球菌荚膜抗原检测阳性，先后予以氟康唑、两性霉素 B+氟胞嘧啶治疗，右下肺多发病灶逐渐吸收，末次随访基本消失，故考虑右下肺隐球菌感染诊断成立。左下肺磨玻璃结节最早出现，抗隐球菌治疗后，病灶基本无吸收，术后病理证实肺腺癌，故考虑左下肺腺癌诊断明确。对于疾病的诊断，我们通常强调是「一元论」解释整个过程，但是对于部分疑难复杂病人，不能很好解释疾病发展和演变时，有时候需要「二元论」疾病诊断的思维。本患者氟康唑 400 mg qd 治疗无效，改为两性霉素 B/两性霉素 B 脂质体+氟胞嘧啶治疗后右肺 GGO 明显吸收、左肺 GGO 未见吸收，此时我们没有陷入「一元论」的思维定式，考虑肺腺癌不能除外，建议外科手术，最终得到病理证实。对于肺隐球菌感染，血清隐球菌荚膜抗原检测具有良好的诊断价值（敏感性 87%，特异性 97-100%）。正由于血隐球菌抗原检测的高特异性，本患者起初阴性，后复查转阳，虽肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原阴性、无组织病理学证据、氟康唑治疗效果不佳，但结合患者肺内病灶形态，仍高度怀疑肺隐球菌感染。对于免疫正常宿主的非脑膜炎轻中度隐球菌感染，美国 IDSA 指南推荐氟康唑 400 mg qd 治疗 6-12 月，严重隐球菌病或隐球菌血流感染推荐两性霉素 B（0.7-1 mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100 mg/kg/d）或两性霉素 B 脂质体（3-4 mg/kg/d）/复合物（5 mg/kg/d）+氟胞嘧啶诱导治疗至少 4 周，序贯氟康唑 400-800 mg qd 巩固治疗 8 周，继之氟康唑 200 mg qd 维持治疗 6 月到 1 年。本例因为肺肿瘤不能除外，为了尽早获得治疗效果，鉴别肺部肿瘤与肺隐球菌感染，我们较早采用二性霉素 B+氟胞嘧啶治疗，获得满意的鉴别诊断效果。上海中山医院感染病科开始病房 2 年多来，已诊治肺隐球菌病超过 200 例，深感肺隐球菌病影像学特点的多样性和复杂性，大部分肺隐球菌病表现为近胸膜结节，亦可表现为大片渗出实变，早期亦可表现为磨玻璃影，其临床诊断和抗感染治疗，亟待临床医生、放射科医生、微生物检验和临床药师的关注和重视。既往认为侵袭性隐球菌感染多发生在免疫抑制宿主中，如 AIDS、长期糖皮质激素、器官移植、恶性肿瘤、结节病等，但我科收治的病例免疫正常者居多，该患者虽合并左肺腺癌，但免疫功能基本正常，也无证据表明微浸润腺癌是隐球菌感染的高危因素。随着外科微创手术技术的发展，在改善个体患者预后的同时，手术的指征较前放宽，但是，微创手术对于患者的影响，目前肺小结节的国内外指南均未做深入的探讨。因此，对于如何最大限度减少不必要手术，还需要更深入的研究。GGO 的病因多样，在临床工作中，不可盲目手术，需进一步完善感染、风湿等相关检查，谨慎评估病情及肿瘤的可能性再做决定。该患者左下肺病灶出现时间不详，且抗隐球菌治疗无效，与胸外科会诊讨论，同时与患者及家属充分沟通后，最终选择合适的手术治疗。本文首发于公众号「SIFIC 感染官微」，感谢授权分享！
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