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72岁老年男性患者，慢性病程，呼吸衰竭、肺部病变进展，伴膝关节红、肿、热、痛和局部皮肤水疱样病变，多次复查隐球菌荚膜抗原阳性，胸部CT示双肺弥漫性病变。抗感染治疗效果欠佳，症状反复。患者三次入院的病因是否相同？天疱疮和感染能否解释疾病全貌？
一般情况 患者，男性，72岁，退休化工厂工人。第一次入院日期：2020年2月3日，主诉：胸闷、气促半月；第二次入院日期：2020年5月22日，主诉：发热伴咳嗽、脓痰、气短10余天。- 患者2020年1月中旬起无明显诱因出现气短，胸闷症状，自服阿奇霉素10 d无效。2020年1月28日出现发热，当日来我院急诊测体温40.0℃。
- 血常规：WBC 11.83×109/L（↑），LYM 2.01×109/L，单核细胞计数0.27×109/L，NEU 9.48×109/L（↑），LYM% 17.00%（↓），单核细胞百分比2.30%（↓），NEU% 80.1%（↑），Hb 147 g/L，PLT 115×109/L（↓）。
- 2020年1月29日外院胸部CT：两肺对称性斑片渗出影。我院急诊给予莫西沙星、头孢唑肟、伏立康唑、奥司他韦联合治疗3 d后热退。
- 2020年2月11日胸部CT：两肺散在斑片状及纤维条索状阴影；左肺下叶脊柱旁结节，两肺多发小结节，纵隔内多发小淋巴结，左侧胸腔少量积液，双侧胸膜局部增厚，主动脉壁钙化，肝脏多发囊肿（图1）。
 图1 患者胸部CT（2020年2月11日）
图2 患者胸部CT（2020年5月16日） 隐球菌荚膜抗原检测阳性，血常规：WBC 7.45×109/L，NEU 6.53×109/L。 血常规：WBC 9.94×109/L，NEU 9.01×109/L（↑），Hb 127 g/L，PLT 141×109/L。 血气分析：FiO2 33%，pH 7.49（↑），PaO2 93 mmHg，PaCO2 37 mmHg，乳酸3.3 mmol/L（↑），氧合指数282 mmHg。 隐球菌荚膜抗原检测：阳性（滴度1∶40）。 巨细胞病毒DNA：9710拷贝/ml。 EB病毒DNA：26600拷贝/ml。 患者体温无明显升高（图3）。
图3 患者第二次入院后体温变化情况 | 讨论一：患者第二次入院，是隐球菌感染未控制？还是继发感染？ |
专家讨论 我考虑患者隐球菌感染还是存在的，因为隐球菌荚膜抗原检测阳性，但并不能完全用隐球菌感染解释。首先，我们临床见到很多隐球菌感染患者以干咳为主，没有咳痰，但该例患者咳黄脓痰，与隐球菌感染不太符合。其次，隐球菌较少引起坏死，多以增殖病灶为主，而该患者胸部CT可见空洞形成，也与隐球菌感染不相符。既往有少量文献报道天疱疮累及肺部导致病变。该患者第一次入院时胸部CT示两肺淡薄的间质性磨玻璃样渗出，左肺下叶背段有局灶性实变。第二次入院时的胸部CT可见两肺多发结节，尤其是左肺上叶团块影中有坏死空洞。我同意高教授的意见，患者肺隐球菌病还是未能控制好。患者同时有免疫抑制剂的使用，而且氟康唑使用剂量不足，不除外合并继发感染，如细菌和真菌感染，从患者的影像学分析，更倾向于化脓性细菌感染。 诊断：急性呼吸衰竭；重症肺炎（细菌性感染）；肺隐球菌病；天疱疮；肝功能异常。 5月29日患者病情好转要求出院，出院后继续予以法罗培南+利奈唑胺+伏立康唑抗感染治疗。 第二次出院后随访：肺隐球菌治疗后复查胸部CT，左肺上叶不规则片状高密度影伴支气管充气征，较5月28日缩小；两肺多发小结节，病灶较前缩小，部分病灶空洞消失。两肺散在感染灶，左肺下叶较前进展，余较前大致相仿（图5）。
入院日期：2020年6月29日。主诉：呼吸困难5 d，伴右膝关节红肿热痛1周。 患者2020年6月22日出现右膝关节红肿伴疼痛，当地予五水头孢唑啉抗感染后疼痛较前好转，后出现发热，热峰37.7℃。6月25日出现呼吸困难，自测指脉氧饱和度为85%。 急诊就诊，抗感染，无创呼吸机辅助通气。6月29日再次收入RICU。 胸部CT：左肺上叶不规则片状高密度影，内可见多发空洞影较大，较6月14日范围稍增大；两肺弥漫多发斑片结节影，部分实变；两肺多发条索影，支气管壁增厚，较前明显进展（图6）。
- 2018年确诊为天疱疮，口服甲泼尼龙片16 mg维持治疗近1年。
- 2019年10月“天疱疮”复发，皮肤科住院，出院后甲泼尼龙片40 mg维持。
- 2020年2月我科住院诊断为肺隐球菌病、天疱疮，出院后氟康唑400 mg起始口服治疗，后定期门诊随诊，甲泼尼龙片24 mg，氟康唑150 mg维持。
- 2020年5月我科住院诊断为肺隐球菌病；天疱疮，出院后予以甲泼尼龙片16 mg，伏立康唑200 mg bid维持。
T 36.8℃，P 100次/min，R 25次/min，BP 157/100 mmHg。SpO2 88%（FiO2 90%），神志清楚，精神萎，急性病容，平车推入病房，查体合作，双侧瞳孔等大等圆，左2.5 mm，右2.5 mm，双侧对光反射正常。双肺呼吸音粗，未闻及明显干/湿啰音。心率100次/min，心律齐，未闻及明显杂音。腹壁柔软，无压痛，腹肌无紧张，无反跳痛。Murphy征阴性，肝脾未触及，腹部无包块。双下肢皮肤散在色素沉着斑，局部水疱样改变（图7）。右膝关节下方红肿，皮温高伴压痛，双足背部水肿。生理反射正常，肌张力正常，肌力5级，病理反射未引出。 血常规+CRP：WBC 10.77×109/L，NEU 10.47×109/L，Hb 79 g/L，PLT 140×109/L，CRP＞90.0 mg/L，PCT 0.74 ng/ml。 尿常规、粪便常规：尿细菌（++），余未见明显异常。 生化全套：乳酸脱氢酶605 U/L，白蛋白24.2 g/L，钾3.07 mmol/L。 血气分析（2020年6月29日）：FiO2 90%，pH 7.51，PaO2 137 mmHg，PaCO2 31 mmHg，乳酸2.8 mmol/L（氧合指数152 mmHg）。 肿瘤标志物3项：CEA 16.49 ng/ml，CYFRA21-1 16.10 ng/ml，NSE 34.09 ng/ml。 脑利钠肽前体1024.3 ng/L。D-二聚体＞10 mg/L。 免疫指标：IgG 4.42 g/L，IgA 0.747 g/L，IgM 0.323 g/L，C3 0.782 g/L。 IL-6 455.6 mg/L；血沉56 mm/h；铁蛋白1935.2 ng/ml。 隐球菌荚膜抗原检测：阳性（滴度1∶20）。 EB病毒DNA 58400拷贝/ml，巨细胞病毒DNA 27600 拷贝/ml。 淋巴细胞亚群（2020年6月30日）：淋巴细胞比例1.6%，CD3（总T淋巴细胞）52.47%，CD3+CD4+（辅助T细胞）36.56%，CD3+CD8+（抑制性/细胞毒T细胞）5.22%，CD3-CD16+CD56+（自然杀伤细胞）10.33%，CD19（B细胞）26.65%。 G试验、GM试验、肺炎链球菌抗原、呼吸道病原谱、T-SPOT、凝血功能、输血前八项、血清肌钙蛋白T等均未见明显异常。 右侧膝关节CT示：右侧膝关节轻度退变，关节腔少许积液，周围软组织稍肿胀（图8）。
图9 2020年7月3日新发水疱 讨论二：患者第三次入院，是隐球菌感染未控制？还是继发感染？ |
专家讨论 这例患者处于免疫抑制状态，隐球菌荚膜抗原水平较高，存在全身播散风险。我们曾经接诊过隐球菌感染患者，呈亚急性/慢性播散，全身淋巴结肿大，隐球菌性脑膜炎，患者结局很差。所以，针对这例患者，我个人首先考虑隐球菌播散。我们还收治过一例系统性红斑狼疮合并呼吸衰竭患者，患者插管上呼吸机，NGS结果显示阴性，可能是由于当时未专门针对隐球菌进行破壁处理，胸部CT可见双下肺有空洞样和条索样改变以及实变。但患者并无其他特殊病原体感染，经过抗隐球菌治疗后效果很好。其次，这类患者还常见肺孢子菌感染，急性期使用激素后病情会得到缓解，但随着激素的减量，患者病情会出现反复。如果是肺孢子菌肺炎，患者后续将面临纵隔气肿。另外，患者胸部CT可见肺上叶空泡样改变，加之患者处于免疫抑制状态，还考虑马尔尼菲篮状菌感染。EB病毒和巨细胞病毒在免疫抑制患者肺部很少引起空洞，所以不考虑病毒感染。我们中心的经验是积极进行气管镜检查，并行NGS检测。这是一例天疱疮合并免疫抑制患者，本身存在感染风险，尤其是当肺部出现病变时，需要考虑是天疱疮继发的间质性肺炎还是继发感染。患者三次入院，隐球菌荚膜抗原始终阳性。第二次入院胸部CT可见多发结节伴坏死空洞和条索影，经过治疗，影像学快速进展，我也倾向于细菌性感染。第三次入院的胸部CT表现为两肺弥漫性间质性改变，但皮肤新发水疱，有脓性分泌物。我个人认为此时不考虑隐球菌感染。因为患者一直在使用伏立康唑治疗，无论预防性还是针对性目标治疗。从文献报道来看，隐球菌感染影像学多表现为多发结节，偶尔伴空洞。但该患者目前是弥漫性间质性改变，靠近胸膜的结节，所以从影像学分析患者也不符合肺孢子菌肺炎。如果将患者皮肤改变和肺部改变相结合，且患者免疫功能低下，需考虑可能为奴卡菌感染。我们中心也收治过免疫功能正常和免疫功能低下的奴卡菌感染患者，胸部CT多见多发结节伴空洞。奴卡菌最常见肺部感染，但如果经血流播散，脑部、肾脏、皮肤等均可受累。排除细菌感染、隐球菌感染、病毒感染、肺孢子菌感染，结合患者目前的临床和影像学表现，较为符合奴卡菌感染。目前来看，患者淋巴细胞计数偏低。从影像学来看，不符合典型肺孢子菌感染表现。此外，我认为“隐球菌感染未控制”的可能性较小。我更倾向于肺孢子菌感染，因为患者CD4+T细胞水平较低，典型的肺孢子菌感染在影像学上会表现为磨玻璃影。所以综合患者各项检查结果和表现，我倾向于肺孢子菌肺炎。 急性呼吸衰竭； 肺隐球菌病； 重症肺炎； 丹毒； 天疱疮； 慢性支气管炎； 低丙种球蛋白血症； 低蛋白血症； 贫血。
2020年6月29日入室当天，夜间19:55左右发热，最高体温40℃，呼吸急促，心率波动在150次/min，收缩压波动在140～160 mmHg，指脉氧饱和度波动在75%～88%。 血气示氧分压43 mmHg，遂行气管插管。SIMV：PS 16，PC 18，RR 16，PEEP 5 cmH2O，FiO2 90%。 2020年7月7日送检血培养：结果阴性。 入室第2天，予支气管镜检查，见较多黄白色痰，送检病原学检查并行肺泡灌洗液mNGS。 抽吸脓液送检培养。
2020年7月2日（入院第4天）肺泡灌洗液NGS（DNA）回报：巴西奴卡菌，人疱疹病毒5型（图10）。调整治疗方案为：两性霉素B 25 mg qd，更昔洛韦250 mg q12h，替加环素100 mg q12h，哌拉西林他唑巴坦4.5 g q6h，复方磺胺甲噁唑0.96 g q8h。水疱脓性分泌物细菌培养，弱抗酸染色阳性。药敏结果提示青霉素耐药，复方新诺明敏感。2020年7月3日D5脓液培养/质谱分析回报：巴西奴卡菌。治疗方案：积极引流；两性霉素B 25 mg qd，亚胺培南西司他丁钠1 g q6h，复方磺胺甲噁唑0.96 g q8h。停用更昔洛韦、替加环素和哌拉西林他唑巴坦。血常规+CRP+PCT（2020年7月13日）：WBC 5.84×109/L，NEU 5.10×109/L（↑），Hb 88 g/L（↓），PLT 164×109/L，CRP 68.8 mg/L（↑），PCT 0.36 ng/ml。 肝肾功能（2020年7月14日）：未见明显异常。 血气分析（2020年7月14日）：FiO2 50%，pH 7.48（↑），PaO2 90 mmHg，PaCO2 42 mmHg，乳酸1.1 mmol/L（氧合指数180 mmHg）。 IL-6（2020年7月13日）：52.570 mg/L。 隐球菌荚膜抗原检测（2020年7月17日）：弱阳性。
2020年7月14日起，患者病情逐步好转，拔除气管插管；右膝关节下方红肿较前稍消退；右下肢水疱数量较前增多，部分结痂，左手腕、双肩部有散在红色脓疮，部分结痂。抽吸引流脓液，并给予患者头孢哌酮舒巴坦3 g q8h，复方磺胺甲噁唑0.96 g q6h。停用两性霉素B和亚胺培南西司他丁钠。体温从高热状态逐渐下降并维持在正常水平（图11），氧合逐渐改善（图12）。2020年7月15日胸部CT示：两肺弥漫性病变，较6月25日进展，仅左肺上叶不规则片状高密度影伴支气管充气征，范围缩小（图13）。 图11 患者体温变化情况急性呼吸衰竭； 系统性奴卡菌病； 肺隐球菌病； 重症肺炎； 天疱疮； 慢性支气管炎； 电解质紊乱（低钾，低钠）。
SCAP患者需入住ICU治疗，死亡率高；早诊断，早治疗是关键。 初始经验性抗菌药物的合理使用能够改善患者预后。 建议早期、广谱联合使用抗菌药物，明确病病原体后降阶梯治疗。 重症脓毒症和感染性休克需要强力、有时效的干预措施，这些干预包括早期直接干预及其他脓毒症相关的支持措施的实施。
专家总结 郭强教授：针对这一病例我有几点体会：首先，奴卡菌在微生物培养过程中不容易被识别，所以从微生物培养角度去诊断奴卡菌病有一定困难。随着近年来NGS在临床的广泛应用，进一步提高了对病原学的识别能力。其次，该患者此次发病始终存在低氧和低灌注表现，在患者肺部渗出性病变过程中，除了奴卡菌，是否也有肺损伤、肺水肿等在其中发挥了作用。再次，患者巨细胞病毒DNA 9710拷贝/ml，EB病毒DNA 26600拷贝/ml，虽然前期也有针对巨细胞病毒进行过治疗，但后期停用了相关药物，但患者最终治疗效果较好。所以也提示，对于巨细胞病毒和EB病毒拷贝数超过1000的患者，不一定非要针对巨细胞病毒进行治疗。 宋立强教授：奴卡菌如果出现系统播散，国外文献报道死亡率接近50%。导致患者肺部出现病变的相对明确的病原体分别为隐球菌和奴卡菌。如果是长期存在于肺内的隐球菌，即使患者经过治疗，NGS也应该能获取一些线索，但NGS检测并无发现。所以对于隐球菌感染始终是“拟诊”或“临床诊断”。同时也提醒我们，患者除了肺部病变，是否也存在其他部位感染？使用两性霉素B之后，隐球菌荚膜抗原滴度下降，从这个角度分析，可能患者体内确实存在未能判定位置的其他病灶。我们曾经收治过一例血液病患者，其出现弥漫性间质性病变是由巨细胞病毒引起，初始肺部有结节，但并未受到重视，之后的2周，患者肺部病灶迅速进展，出现多发结节伴空洞，后经培养证实为表皮葡萄球菌，这也提示对于免疫功能低下患者，即使是致病力较弱的机会性致病菌也可能导致感染。所以我推测本例患者可能是利奈唑胺发挥了治疗作用，极有可能是葡萄球菌的化脓性感染。这个病例也带给我们一些思考，首先，对于长期使用免疫抑制剂或免疫功能低下患者，如何预防感染至关重要。我们也可以结合更多的相似病例，就如何在此类人群中开展感染预防工作进行系统研究。其次，出现感染之后，如何进行早期诊断，精准地找到病原体，对于改善患者预后的把握会更大。 秦志强教授：相比而言，南方地区的肺隐球菌病较多。随着NGS在临床的应用，有很多不典型的隐球菌感染被发现。既往我们发现隐球菌感染的表现多为肺部结节样变化，后来发现有肺炎表现的隐球菌病也占一定比例，主要通过隐球菌荚膜抗原和NGS检测进行诊断。既往所见奴卡菌感染的影像学特点为肺内多发结节和空洞，进展迅速，可伴有高热。近年在支气管扩张患者中也发现很多奴卡菌感染者，主要通过NGS诊断。本例患者的影像学确实不典型，临床表现也无特异性，诊断主要依靠如NGS等新技术。 陈云峰教授：一般来讲，如果单纯通过隐球菌荚膜抗原，我们很少确诊，在此基础上还会做一次支气管镜检查。微生物实验室在肺泡灌洗液培养中找到奴卡菌的概率尚可，也会提醒NGS进行破壁实验。此外，在诊断隐球菌和奴卡菌感染时，我们还会做一次腰穿，排除隐球菌颅内感染。亚胺培南西司他丁钠我们可能会使用3～4周。 高兴林教授：这例患者首先考虑感染，但还有一种疾病可以纳入鉴别诊断范畴，即sweet综合征，该病也会有皮肤水疱样改变，病理为化脓性中性粒细胞炎症，肺内也可有空洞等多种表现，但并非由感染引起。
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