2019 ESMO | RESOLVE研究——局部晚期胃癌优化治疗模式的探寻

2019年ESMO大会已于9月27日在西班牙第二大城市巴塞罗那Fira Barcelona会展中心正式拉开序幕。作为欧洲领先的肿瘤学组织，ESMO一直致力于推进肿瘤医学专业的发展，以多学科的方法来促进癌症的治疗和护理。今年的ESMO大会可谓是群星璀璨，在胃癌领域中国学者的研究也是大放异彩，29日上午，北京肿瘤医院季家孚院长代表RESLOVE研究团队向世界学者汇报研究结果。

     单纯手术治疗不足以使局部晚期胃癌（LAGC）获得满意的预后，围手术期治疗已被提出以提高生存率。然而最优围手术期治疗模式和方案尚无定论，这也是临床医生关注的重点。关于这一点，东西方对于LAGC围手术期处理的意见一直存在分歧，MAGIC研究^[1]显示与仅采用手术的患者相比，围手术期进行3周期ECF方案(表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶)治疗能够增加13%的总生存（OS），但ACTS-GC^[2]和CLASSIC^[3-4]等东方研究却显示仅在D2根治术后进行辅助化疗即可以达到相同的生存获益。

目前，术后辅助化疗是亚洲患者的标准治疗，那么对于III期、预后差、复发风险高的人群，能否进一步提高生存率？针对这一的问题，北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授牵头，在我国27家大型中心开展了前瞻性研究——RESOLVE 研究（LBA42）。

RESOLVE研究是一项三臂、随机、多中心、开放性标签Ⅲ期试验，旨在比较 D2 根治术后使用 XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）（组A） 或 SOX（奥沙利铂+TS-1）（组B）与围手术期使用SOX（C组）的效果和安全性。研究纳入了临床分期为cT4a/N+M0或cT4b/N×M0胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者均接受标准D2淋巴结切除术。入组患者1:1:1随机分配至A、B、C三组，分层变量为：肿瘤部位、LAUREN分型（弥漫型或肠型）。

A组和B组分别接受8个周期的XELOX辅助化疗（卡培他滨1000mg/m² bid D1-14，奥沙利铂130mg/m²，d1，q3W）或SOX辅助化疗（TS-1:40-60mg bid，D1-14，奥沙利铂：130mg/m² d1，q3W）。C组接受3个周期的SOX新辅助化疗和5个周期的SOX辅助化疗，随后接受3个周期的TS-1单药辅助化疗。主要终点是mITT人群3年无病生存率（3y DFS%），次要终点包括 5 年 OS和安全性（围手术期发病率、死亡率及其他不良事件，包括化疗相关事件）（如图1所示）。

研究共入组随机1094例患者，最终纳入分析mITT人群共1022例（A组345例，B组340例，C组337例）。截至2019年7月观察到共454例复发和死亡事件，组间基线数据如人口统计学、临床分期、Lauren分型等，显示均衡。

图1 研究设计及随机入组结果

研究结果显示，在最终接受手术的人群中，围手术期组（C组）中手术R0切除率和D2淋巴清扫比例有提高趋势（图2）。围手术期组（C组）中，未观察到手术相关死亡（三组均为0.9%）和治疗相关不良反应的增加。

图2 化疗完成度及手术

主要研究终点（3y DFS%）结果表明，较之A组（54.78%），C组（62.02%）的3y DFS%有显著提高（HR=0.79,95%CI 0.62-0.99, p=0.045，图3），A组（54.78%）与B组（60.29%）的3y DFS%相当（HR=0.85,95%CI 0.67-1.07，图4），这与2016年ASCO大会上研究者的预测结果一致。

图3. 3y DFS% （A组 vs. C组）

图4. 3y DFS% （A组 vs. B组）

综上所述，对于局部晚期胃癌患者，围手术期SOX化疗较之术后XELOX辅助可提高3年无病生存率；术后辅助化疗，SOX方案非劣于XELOX方案。

RESOLVE 研究历时十载，是迄今为止我国乃至世界上最大的针对局部进展期胃癌新辅助化疗的前瞻性随机对照临床研究。研究不仅为围手术期/新辅助治疗模式提供了亚洲人群证据，也推动并见证了中国研究者发起临床研究的发展与规范并登上世界舞台。研究结果的发布将为胃癌围手术期/新辅助治疗模式的临床实践带来重要指导意义，或将更改亚洲乃至国际治疗指南，为胃癌患者带来福音。 

大会专家点评

RESOLVE研究在亚洲人群中印证了欧洲研究结果，即围手术期治疗在潜在可切除局部进展期胃癌患者中的可行性和优势。相信研究探讨的方案有望成为亚洲T3-4/N+胃癌患者的标准治疗。

多学科协作，促成RESOLVE研究今日之成功

季加孚教授：RESOLVE研究从开始筹备，距今已10年有余。10年前，中国的胃癌多学科治疗观念其实已有雏形，那时大家都已经意识到胃癌已不是单纯的外科、内科或放疗科医生单打独斗所能治好的肿瘤，其治疗应该是一个多学科协作的过程。而在中国，局部进展期胃癌患者是一个很大的人群，如何为这个人群提供合理的、合适的标准治疗方案，是当时我们中国抗癌协会胃癌专业委员会很多专家共同面临的问题。我们思考能否通过国内大规模的多中心临床研究获得中国自己的数据，因此那时我们就开始着手RESOLVE研究的设计和讨论，当时参与讨论的有肿瘤内科、胃肠外科、放疗科、病理科及其它科室的医生，也受到了很多医药企业界朋友的关注和支持，以及临床统计学家的帮助。今天我们在大会上报告了这个研究的结果， SOX围手术期化疗和SOX辅助化疗对比标准的XELOX术后辅助化疗，分别得出了优效性和非劣性的结果，这个结果一经大会报道，便引起了国际同道的关注，并给出了很高的评价。

十年磨一剑，RESOLVE研究将影响中国乃至亚洲的局部进展期胃癌治疗标准

沈琳教授：正如刚才季教授所言，一个临床研究的发起和实施，是有历史背景的。在这个历史背景当中，除了基于临床问题进行研究设计以外，临床研究之前的基础铺垫也是非常重要的。我们胃癌专业委员会在季加孚教授的带领下，在全国范围内，对无论是否参与这个临床研究的很多中心都进行了手术标准化的培训和推广，没有这样的基础这个临床试验是不可能进行的。与此同时，RESOLVE研究中的多学科协作也极具挑战，需要外科、内科、影像和病理等多科室配合协作以及制药企业和统计学专家的共同参与，才能保证研究的开展实施。该研究中的治疗涉及手术前、手术以及手术后，其中每一个过程的质量控制都体现出我们国家目前的临床研究水平和研究能力。在今天的这个报告专场，我们也看到了韩国的两个临床研究，与韩国研究比较，我们在设计的考量以及质量控制上都有一定的优势，研究的成功给了我们很多信心。目前，季教授领导下的RESOLVE 2研究已在进行当中，结果值得期待。RESOLVE研究将对我们国家乃至亚洲的局部进展期胃癌围手术期治疗的标准产生重大影响，甚至会成为全球的治疗标准。亚洲的胃癌患者占全球的75%，RESOLVE研究的重要性可见一斑。我认为RESOLVE研究是本届ESMO大会胃癌领域最大的进展之一。

季加孚教授：通过这个研究，我和沈琳教授有一个共同的感觉，就是我们不仅仅得到了一个很好的研究结果，更重要的是通过10年的研究，我们看到中国胃癌治疗团队一代一代的年轻的专家在成长，以及多学科合作文化的进步。今后在这种文化的带领下，我相信各瘤种的治疗都会再上一个新台阶。