一文总结，抗真菌药物分类及临床用药特点

导 语

抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。

一、具体药物及抗菌谱

分类	具体药物	作用机制	抗菌谱特点
多烯类	两性霉素B	与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，引起细胞膜通透性改变，导致细胞内重要物质渗漏，死亡。	深部真菌，新型隐球菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属、念珠菌属、毛霉菌属、大部分曲霉。 血流感染、心内膜炎、脑膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染、眼内炎。 妊娠B类
	两性霉素B脂质复合体、胆固醇复合体、脂质体。		①肾功能不全者； ②不能耐受两性霉素B剂量者； ③两性霉素B治疗无效者； ④粒缺伴发热伴真菌感染的经验性治疗。
	制霉菌素		口服：肠道、食管念珠菌； 局部：口腔念珠菌、阴道念珠菌、皮肤念珠菌病。
氟胞嘧啶	氟胞嘧啶在真菌内代谢为氟尿嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌RNA，抑制DNA、RNA合成，死亡。		新型隐球菌、念珠菌，但对非白念珠菌敏感性差于白念珠菌。 单用容易耐药，常与两性霉素B联用。 妊娠C类
吡格类	咪唑类： 局部用药 酮康唑 咪康唑 克霉唑	抑制真菌中细胞色素P450介导的去14α甾醇甲基化，抑制真菌细胞膜主要成分固醇类-麦角固醇合成，损伤细胞膜，影响细胞内物质摄取。低浓度抑菌、高浓度杀菌。 禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定、三唑仑合用，可导致严重心律紊乱	酮康唑：念珠菌、芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、暗色真菌。 皮肤局部用药为主，肝毒性大，难以透过血脑屏障。
			氟康唑：念珠菌病、新型隐球菌、球孢子菌、芽生菌可选用药。
	三唑类：侵袭性真菌病 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑 泊沙康唑		伊曲康唑：静滴：粒缺怀疑真菌感染的经验治疗，芽生菌病、组织胞浆菌、曲霉菌。胶囊：芽生菌病、（非脑膜）组织胞浆菌、曲霉菌病，不能耐受两性霉素B或治疗无效的曲霉病，用于真菌所致的手足廯，吸收差。口服液：与静脉制剂序贯使用用于粒缺怀疑真菌感染经验治疗，口咽部、食管念珠菌病。 尿和脑脊液中无原型药，尿路感染不选。 妊娠C类
			伏立康唑：侵袭性曲霉菌、念珠菌属（克柔念珠菌、光滑念珠菌、白念珠菌耐药菌株）。播散性皮肤感染、腹部、肾、膀胱壁、伤口感染，食管念珠菌病，其他药物治疗无效或不能耐受的赛多孢菌属和镰孢菌属致严重感染。 妊娠D类
			泊沙康唑：免疫缺陷者（造血干细胞移植术后排斥反应、血液病化疗后粒缺）预防侵袭性曲霉菌和念珠菌病，伊曲康唑和氟康唑治疗无效者可用。
棘白菌素类	卡泊芬净、 米卡芬净、 阿尼芬净	杀菌剂：抑制丝状真菌和念珠菌细胞壁的β-（1，3）-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁糖苷合成。	曲霉菌属：烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、黑曲霉；念珠菌属：白念珠菌，但对近平滑念珠菌弱。新型隐球菌天然耐药。 念珠菌所致的腹腔脓肿、腹腔炎、胸腔感染，食管念珠菌，难治性侵袭性曲霉菌病，粒缺伴发热怀疑真菌感染的经验治疗。 妊娠C类
丙烯胺类：特比萘芬（妊娠B类） 广谱，适用于皮肤真菌引起的指甲和趾甲感染。 口服，外用。
灰黄霉素--浅部真菌病：头廯、手足廯（孕妇禁用） 卟啉病、肝衰、过敏者禁用

注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用）

二、真菌感染选药原则

1.根据病原体选择敏感抗生素

①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；

②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。国内前三种多见。

病原	宜选	可选
曲霉属	伏立康唑，两性霉素及脂质体	伊曲康唑，棘白菌素类，泊沙康唑
念珠菌属	氟康唑，卡泊芬净，米卡芬净	两性霉素及脂质体，伏立康唑，伊曲康唑，泊沙康唑
	光滑念珠菌、克柔念珠菌：棘白菌素类或两性霉素B
隐球菌属	两性霉素及脂质体联合氟胞嘧啶	伊曲康唑
毛霉	两性霉素及脂质体	泊沙康唑
球孢子菌	伊曲康唑，氟康唑	两性霉素及脂质体
组织胞浆菌	伊曲康唑 伊曲康唑 伊曲康唑
皮炎芽生菌
孢子丝菌
马尔尼菲青霉	两性霉素B2周→伊曲康唑（静脉）→口服伊曲康唑，AIDS患者长期使用	伊曲康唑
暗色真菌	伊曲康唑，伏立康唑	泊沙康唑，氟胞嘧啶

部分真菌对药物敏感性（++推荐、+敏感、±不确定、空白为不推荐）

	两性霉素B	氟康唑	伊曲康唑	伏立康唑	卡泊芬净	米卡芬净
白色念珠菌	+	++	++	+	++	++
葡萄牙念珠菌	±	++	+	+	++	++
都柏林念珠菌	++	++	+	+	++	++
光滑念珠菌	++	±	±	±	++	++
季也蒙念珠菌	++	++	++	++	++	++
克柔念珠菌	++	0	0	+	++	++
近平滑念珠菌	++	++	+	+	+	+
热带念珠菌	++	++	+	+
隐球菌	++	++	+	+
毛霉菌	++
芽生菌	++	±	++	+
组织胞浆菌	++	±	++	+
孢子丝菌	++	±	++	+
球孢子菌	++	++	++	+
毛孢子菌	+	±	+	+
暗色真菌	+		++	++	±	±
烟曲霉	+		±	++	±	±
镰刀霉菌	±		±	±
土曲霉			±	++	±	±
黄曲霉			±	++	±	±
尖端赛多孢菌				+
多育赛多孢菌

2.根据感染类型

肾盂肾炎：念珠菌属--氟康唑、次选两性霉素B。

血流感染：念珠菌--氟康唑、棘白菌素类，次选两性霉素B。

感染性心内膜炎：念珠菌属--两性霉素B联合氟胞嘧啶，次选棘白菌素类。

阴道炎：念珠菌--局部用药选制霉菌素、咪康唑、克霉唑，全身用药选氟康唑。

3.侵袭性真菌病--曲霉菌、隐球菌

预防性治疗：未发生侵袭性真菌感染的高危患者。

诊断性试验治疗：可能已经发生感染的患者。

经验治疗：已经发生感染的患者。

目标治疗：确诊者。

停药指征：①临床症状、影像学病灶消失；②微生物学清除；③免疫抑制状态逆转。

其中确诊分为：疑似、临床诊断、确诊。粒缺伴发热且长期使用抗细菌药物者为疑似病例，可以考虑经验性治疗；确诊主要指血培养或穿刺液培养发现真菌；临床诊断指开放性如痰培养或痰涂片发现真菌。

曲霉菌属：诊断后即予强效、快速、针对性治疗，具体用药见上表格。初治时静脉给药，多部位感染时或初始无效时予联合用药。注意：纠正粒缺至关重要，必要时使用粒细胞集落刺激因子等。

念珠菌属：白念珠菌、非白念珠菌。念珠菌感染者应拔深静脉置管，眼底检查。

隐球菌属：CNS隐球菌感染、重症隐球菌感染或隐球菌血症患者诱导治疗两性霉素B或含脂制剂+氟康唑，无法耐受者选氟康唑，巩固和维持治疗选氟康唑；免疫抑制和免疫功能正常的轻中度的非CNS感染患者选氟康唑。CNS隐球菌感染必要时可脑脊液引流、两性霉素B鞘内注射。

选药原则总结：

①一般根据感染部位、致病真菌种类、严重程度、患者生理状态、抗真菌药在人体内分布特点及毒性大小选择抗真菌药，个体化治疗。且临床上常多次进行血液或分泌物的细菌/真菌培养+药敏，同时定期复查血象、肝肾功能、胸片等以调整用药。

②病原体不明确可先予经验性治疗，明确后根据细菌培养和药敏结果调整选择敏感抗生素。

③重症感染者静脉用药或序贯给药（静脉、口服），若严重感染或初始治疗不能控制着需联合用药。

④条件致病菌多为患者免疫机能低下或长期使用抗生素导致的二重感染，故必要时抗细菌药物和抗真菌药物联合使用，同时应同时注意积极治疗原发病、基础病，增强免疫机能，必要时补充免疫球蛋白。

⑤开放性标本如痰标本价值有限，血培养更有参考意义。

疗程：

皮肤黏膜真菌感染如手足廯、面部、股廯等一般疗程1-2周；甲真菌病（灰指甲）疗程3-4周；侵袭性真菌病的抗真菌疗程至少6-12周，根据患者免疫状况、真菌种类、药物种类调整。

①念珠菌血症：血培养阴性后再用2周；骨髓炎：6-12个月；关节感染6周；其他：培养或血清学检查转阴时停药，一般2周以上。

②隐球菌：CNS感染、重症感染、隐球菌血症者诱导治疗2-4周，巩固维持治疗6-12周，非CNS感染者疗程6-12周。

三、不同药物用药特点

需要关注肾功能：两性霉素B、氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑、特比萘芬。

需要关注肝功能：吡格类如酮康唑，特比萘芬、灰黄霉素。

①两性霉素B：起始小剂量0.25mg/kg/d，此后每天加5mg，直至达到目标剂量20mg/d；需要避光缓慢静滴，每次时间4-6h，含脂质剂2-4h。给药前需予抗组胺药如氯丙嗪+地塞米松静推以减少全身反应（发热、寒战、头痛）。毒性大，主要不良反应有肝肾功能损害，低钾血症，血液系统毒性，需要监测肝肾功能、血象、电解质、心电图，原本肾功能减退者，或治疗中出现不良反应不能耐受者宜选用含脂制剂。在多数组织、体液内浓度低，脑脊液浓度极低，治疗真菌性脑膜炎需静滴+鞘内注射或脑室给药。

两性霉素含脂制剂可使输液相关不良反应和肾毒性明显减少，在肾组织浓度低。

②氟胞嘧啶容易耐药，故常与两性霉素合用治疗敏感菌所致深部真菌感染。不良反应：胃肠道反应、皮疹、白细胞血小板减少、肝损、肝大、骨髓抑制、头痛头晕、幻觉等。孕妇不用、血液病慎用，需要监测血药浓度，根据肾功能减退程度调整剂量。

③酮康唑具有肝毒性，需监测肝功能，一旦出现指征或肝功能异常需立即停药，肝病患者需权衡利弊使用。

④伊曲康唑不用于心衰病史患者，不宜用于GFR＜30ml/min患者。

⑤伏立康唑对肾功能要求GFR≥50ml/min。通过细胞色素P450同工酶代谢，与本途径相关的药物存在相互作用。

⑥卡泊芬净不宜与环孢素同用，转氨酶↑。米卡芬净可能发生血管内溶血和血红蛋白尿，需权衡利弊。

⑦特比萘芬肝硬化或活动性肝病不宜用，GFR＜50ml/min或Cr＞300umol/L剂量减半。

⑧灰黄霉素可诱发红斑狼疮，需权衡利弊。

用药特点总结：大部分抗真菌药使用时需检测血象、肝肾功能，部分需要监测心电图、尿组合、电解质等。若出现肾损需减量或停药或换药，出现肝损需立即停药，几乎所有抗真菌药使用时均应停止哺乳，此外透析或床边血滤患者需根据说明书调整剂量和用药频率。总的来说棘白菌素类的不良反应少于其他抗真菌药，但由于是自费药且价格贵，加之抗真菌的疗程普遍较长，故需考虑经济因素，权衡使用。

作 者 / 文 哥        来 源 / 掌上医讯