国际权威指南关于免疫检查点抑制剂相关不良反应的推荐意见汇总

近年来，免疫检查点抑制剂发展很快，目前已有7种药物被批准上市用于治疗恶性肿瘤。除抗肿瘤作用外，这类药物还会导致自身反应性T细胞（autoreactive T-cells）的活化，导致免疫相关不良事件（irAE）。为帮助医护人员更好了解、熟悉irAE的管理，有学者比较了NCCN（美国国立综合癌症网络）、ASCO（美国临床肿瘤学会）、SITC（肿瘤免疫治疗学会）、ESMO（欧洲肿瘤内科学会）在irAE处理上的异同，全文发表在《Asia Pac J Oncol Nurs》杂志2019年夏季刊上。

下面具体讨论不同临床指南在irAE管理上的相同与不同之处。

 目录供阅读参考 

1

皮肤不良反应

2

胃肠道不良反应

3

内分泌不良反应

4

肺部不良反应

5

肾脏不良反应

6

眼部不良反应

7

神经系统不良反应

8

心血管不良反应

9

风湿性/肌肉骨骼不良反应

10

血液不良反应

Part.1

  皮肤不良反应  

皮肤毒性是最常见的irAE，可影响50%的患者，其中大多数症状较轻。比较常见的症状有瘙痒、皮疹、皮炎和大疱性皮炎。严重的皮肤毒性有史蒂芬斯-强森症候群（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

 皮疹/炎症性皮炎

• 对于轻度皮疹/炎症性皮炎，NCCN，ASCO，ESMO和SITC指南都建议局部使用激素，口服抗组胺药和局部涂抹润肤霜来治疗。

• 1级皮炎患者应继续免疫治疗。
• 对于2级皮炎，ESMO和SITC建议继续免疫治疗并加用抗组胺药，局部激素和润肤霜，而NCCN和ASCO则建议临床医生考虑在暂停免疫治疗的同时开始使用高剂量全身性激素。这些患者需要转诊到皮肤科。
• 出现3级或4级皮炎的患者，需要立即停用免疫检查点抑制剂并用高剂量全身性激素治疗，直至严重程度小于或等于1级，此时可考虑再次使用免疫检查点抑制剂。

 瘙痒

• 关于瘙痒症，NCCN和SITC的处理建议与皮疹/炎症性皮炎类似。对于3级瘙痒症，加用GABA激动剂（例如，普瑞巴林或加巴喷丁）可能有用。

 大疱性皮炎

• 对于1级大疱性皮炎，NCCN指南建议暂停免疫检查点抑制剂治疗并局部使用强效激素来治疗，而ASCO指南建议在继续治疗的同时给予局部伤口护理。

• 对于2级及以上大疱性皮炎，NCCN和ASCO指南都建议大剂量口服或静脉注射激素，停止免疫检查点抑制剂治疗，同时给予伤口护理和外用激素治疗。

严重的皮肤反应如SJS和TEN可能是致命的，指南一致的建议是住院进行高剂量糖皮质激素激素治疗，并永久性停用免疫检查点抑制剂。

Part.2

  胃肠道不良反应  

胃肠道irAE分为三大类：结肠炎，肝炎和胰腺炎。

 结肠炎

结肠炎通常表现为腹泻，可影响多达44%的患者。

• 对于1级结肠炎，所有指南建议密切监测和改变饮食和继续免疫检查点抑制剂治疗。可以使用洛哌丁胺，但需要排除其他原因，如艰难梭菌感染。
• 对于2级结肠炎，通常建议暂停免疫治疗并给予高剂量全身性糖皮质激素。对于2级结肠炎和粪便培养结果阴性的患者，建议向胃肠道疾病医生咨询。
• 3级或以上结肠炎，需要住院治疗，并应考虑加用免疫抑制剂如英夫利昔单抗。

 肝炎

30%接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能发生肝炎，通常表现为转氨酶（通过谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高来诊断），伴或不伴高胆红素血症。医生应评估转氨酶，以排除病毒原因，疾病或药物相关的肝功能障碍和肝毒性药物。为监测和评估恢复（的时机），对肝转氨酶和胆红素水平进行一系列实验室检查很有必要。

• 1级肝炎应注意监测，所有指南建议继续免疫检查点抑制剂治疗。
• 对于2级或以上肝炎的患者，应停用免疫检查点抑制剂治疗，并给予高剂量糖皮质激素。如果3天后没有改善（即激素难治性），应考虑霉酚酸酯。需要注意的是，出现肝炎不良反应，不能使用英夫利昔单抗，因为它与肝毒性有关。

• 对于4级肝炎，建议永久停用免疫检查点抑制剂，患者应住院接受治疗。

 胰腺炎

除临床症状外，胰腺炎还表现出淀粉酶/脂肪酶升高。根据NCCN指南，患者评估应包括腹部CT，如果临床怀疑胰腺炎但没有CT放射学证据，应考虑磁共振胰胆管造影。所有1-4级胰腺炎都应向胃肠道疾病医生咨询。

• 2级胰腺炎，应继续进行免疫治疗，并给予低剂量糖皮质激素治疗。
• 对于3级或以上胰腺炎，应永久停止免疫治疗并给予中等剂量的糖皮质激素。

• 对于2-4级胰腺炎，可考虑加用霉酚酸酯进行免疫抑制。

Part.3

  内分泌不良反应  

 高血糖

NCCN，ASCO，ESMO和SITC都将新发高血糖症作为irAE。

• 1级高血糖患者（空腹血糖＜200 mg / dL）和/或2型糖尿病患者，如果提示糖尿病酮症酸中毒的程度较低，可根据需要继续进行免疫治疗，同时监测血糖和饮食或生活方式的改变。

• 如果高血糖伴空腹血糖＞ 200 mg / dL或随机血糖＞ 250 mg / dL，或有2型糖尿病病史伴空腹/随机血糖＞ 250 mg / dL，则应考虑暂停免疫治疗，直至高血糖被控制。

• 轻度高血糖，可口服治疗或胰岛素治疗；但3级或4级高血糖，应给予胰岛素治疗。对3-4级高血糖，ESMO指南还建议住院治疗。

如果患者出现症状且血糖控制不佳，应咨询内分泌科医生。SITC指南专门针对1型糖尿病建议暂停免疫治疗并给予胰岛素治疗。

 甲状腺功能减退症

对于甲状腺功能减退症（甲减），NCCN和SITC指南均建议补充甲状腺激素，且每4-6周监测一次TSH和游离T4水平，而ESMO和ASCO建议对有症状的患者进行甲状腺激素治疗。

• 一般而言，对于1级或无症状的甲减可以继续进行免疫治疗。
• 对于2级甲减，鉴于不同指南在是否进行免疫治疗方面存在分歧，应基于特定的患者情况来处理。

• 对于3-4级事件，应暂停免疫治疗，直至症状消失。

 甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症（甲亢），包括甲状腺毒症，被ASCO、ESMO和SITC认为是irAE。

• 对于1级甲亢，ASCO和SITC建议继续免疫治疗以及根据需要对β受体阻滞剂进行对症治疗，而ESMO建议暂停治疗，待无症状时重新开始免疫治疗。

• 对于2-4级甲亢，所有指南都建议暂停治疗，直至症状恢复到基线，同时给予β受体阻滞剂用于支持治疗。监测应包括每4-6周的甲状腺功能检查，直至恢复。如果TSH> 10，这可能提示甲减疾病进展，需要给予甲状腺替代治疗。

 垂体炎

垂体炎（垂体前叶的炎症）被NCCN、ASCO和ESMO认为是irAE。垂体炎的主要处理方法是暂停治疗直至炎症消除，并进行支持治疗（例如口服液，洛哌丁胺，避免高纤维和乳糖饮食）和根据需要给予激素替代疗法（例如甲状腺激素、睾酮和雌激素）。

• 糖皮质激素给药的建议因指南而异：NCCN建议对1级症状给予糖皮质激素治疗，ASCO则建议对2级症状进行糖皮质激素治疗，而ESMO建议对持续超过14天或持续3天并恶化的2级症状进行糖皮质激素治疗。
• 对于3-4级症状，如果在开始糖皮质激素治疗后的72小时内没有得到改善，建议开始使用英夫利昔单抗，霉酚酸酯或他克莫司。
  
  

Part.4

  肺部不良反应  

 肺炎

NCCN、ASCO、ESMO和SITC均将肺炎作为irAE。一旦出现肺炎，应停止免疫治疗。

• 2级肺炎应给予糖皮质激素和经验性抗生素（NCCN，ASCO和ESMO）治疗。对于2级肺炎，SITC指南同样建议给予糖皮质激素，但并未推荐经验性抗生素治疗。

• 对于3-4级肺炎，所有指南建议永久停止免疫治疗。如果患者在糖皮质激素治疗48小时后没有改善，则可以加用英夫利昔单抗，霉酚酸酯或静脉注射免疫球蛋白。严重肺炎（3级或4级）可能需要住院治疗，并且需要进行传染性检查（NCCN）。

 结节病

结节病是罕见的肺部毒性。只有SITC给出了建议，结节病的管理应基于临床经验和病例报告。一旦出现结节病，应停止免疫治疗，并密切监测患者。对于2级或以上结节病，考虑给予糖皮质激素治疗，减少剂量的时间范围要大于2-4个月。

Part.5

  肾脏不良反应  

肾脏不良反应的发生率为2%-5%，主要出现在抗PD-1治疗后的前3-10个月内和抗CTLA-4治疗后的前2-3个月内。肾毒性可能表现为少尿，血尿，外周水肿和厌食。

• 1级肾脏事件可以在密切监测的情况下继续免疫治疗。

• 2-3级肾脏事件则应暂停免疫治疗并给予低中强度剂量的糖皮质激素治疗。当肾脏事件消退时，可恢复免疫检查点抑制剂治疗。

• 4级肾脏事件患者应永久停用免疫治疗并给予中等剂量糖皮质激素治疗。

持续2级或以上肾脏事件，应咨询肾内科医生。SITC建议，肾脏毒性反复发生的患者，在开始免疫检查点抑制剂治疗后，给予预防性糖皮质激素激素治疗。

Part.6

  眼部不良反应  

眼部irAE的发生率小于1%。眼部毒性可表现为视力改变，视神经肿胀，葡萄膜炎/虹膜炎，巩膜外层炎和/或睑缘炎。

• 1级患者可以继续免疫治疗。

• 2级患者应暂停免疫治疗。

• 3-4级患者应永久停用免疫治疗。

一旦出现眼部不良反应，应给予人工泪液。对于2级或以上眼部不良反应，可以考虑给予眼用和全身糖皮质激素。

在症状出现的几天内，建议进行完整的眼科评估，SITC还建议在进行眼科检查之前应停止眼部irAE的治疗，除非认为毒性与免疫检查点抑制剂的使用无关。

Part.7

  神经系统不良反应  

神经系统irAE并不常见，3级或以上神经事件的发生率不到1%。这些毒性包括重症肌无力，格林-巴利综合征，周围神经病变，无菌性脑膜炎，脑炎和横贯性脊髓炎。

一旦出现神经irAE，应暂停免疫治疗，并按照严重程度给予对症治疗。

Part.8

  心血管不良反应  

心血管irAE的发生率小于1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受损，通常发生在治疗后的第1个月内。

一旦出现心血管不良反应，应永久停用免疫检查点抑制剂，并给予中等至高剂量糖皮质激素治疗。

Part.9

  风湿性/肌肉骨骼不良反应  

肌肉骨骼毒性的发生率为2%-12%，可表现为炎性关节炎，肌痛，肌炎和多肌痛样综合征。

• 1级患者可在镇痛治疗（例如，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药）的情况下继续免疫治疗。

• 2级患者应考虑暂停治疗并给予低剂量糖皮质激素治疗4-6周。

• 3-4级患者应永久停用免疫治疗，并给予中等剂量糖皮质激素。

• 英夫利昔单抗或托珠单抗可考虑用于难治性/严重关节炎，如果2周后没有改善，可考虑使用抗风湿药物（NCCN）。

• 3-4级肌炎患者如果4-6周后症状没有改善或恶化，可以考虑血浆置换，静脉注射免疫球蛋白治疗或免疫抑制治疗（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤或霉酚酸酯）。

• 3-4级多肌痛样综合征患者，如果糖皮质激素治疗无效可给予甲氨蝶呤或托珠单抗治疗。
  
  

Part10

  血液不良反应  

血液irAE是罕见的。一般来说：

• 1级患者应继续免疫治疗。

• 2级患者应暂停免疫治疗。

• 3级或以上患者应永久停用免疫治疗。

1-2级患者可用低剂量糖皮质激素治疗，而3-4级可能需要中等剂量糖皮质激素治疗。

  小 结  

1

糖皮质激素是轻度不良反应（1-2级）的主要治疗方法。在解决irAE后，患者需要逐渐减少糖皮质激素治疗。如果存在严重的irAE（例如，3-4级）或当irAE不能使用糖皮质激素解决时，可以考虑其他免疫抑制剂。

2

通常，1级事件可以继续进行免疫检查点抑制剂治疗，而2-4级事件通常需要停止免疫治疗，但一旦irAE得到解决就可以重新开始免疫治疗，尽管有时需要永久停药。

3

免疫检查点抑制剂越来越多的临床应用使得肿瘤医生及护士必须熟悉irAE的管理。NCCN，ASCO，ESMO和SITC在irAE的管理上并不完全一样，了解不同指南对irAE管理的异同，有助于制定和实施适合各个医院临床实践的管理计划。

 参考文献 

Trinh S, Le A, Gowani S, La-Beck NM. Management of Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: a Minireview of Current Clinical Guidelines. Asia Pac J Oncol Nurs. 2019 Apr-Jun;6(2):154-160.