17年过去来，阿尔茨海默病患者终于有药可用了，GV-971获批上市！但争议也来了！

医药云端工作室：挖掘趋势中的价值

来源：上海发布、王立铭、冷月如霜

昨日（11月2日），国家药品监督管理局批准治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）原创新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名：九期一）上市啦！

上海市药监局说，这是上海试点药品上市许可持有人制度（MAH）、推动创新研发成果快速上市的成功案例。该药的获批上市，填补了过去17年AD治疗领域无新药上市的空白，为广大饱受阿尔茨海默病困扰的患者带来“福音”。详↓

中国邮政11月1日发行的《科技创新（二）》纪念邮票中，第四张即为阿尔茨海默病治疗新药GV-971

国家药品监督管理局有条件批准甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。

具有完全自主知识产权的全球原创新药

阿尔茨海默病是一种神经退行性脑部疾病，目前全球患者高达5000万人，中国患者约占20%，其治疗仍然是世界性难题。

GV-971由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药联合开发的，是具有完全自主知识产权的全球原创新药，该药的获批上市，填补了过去17年AD治疗领域无新药上市的空白，为广大饱受阿尔茨海默病困扰的患者带来“福音”。

主动沟通、跨前服务，积极推进GV-971上市

为了让老百姓能够更快用得上临床急需的新药、好药，国家药监部门优化审评流程，整个过程实现了提前介入、滚动提交、随到随审、并联审批和同步核查，大大缩短了审批时间，在不到一年的时间里完成了从受理到审批的全过程。

市药监局在市市场监管局指导下，积极推进GV-971上市工作，主动与国家药监局沟通，跨前服务，在产品注册、资料申报、审评核查等方面做好协调指导。

打通了药物创新研发的最后一公里

近年来，上海在全国率先开展了允许生产许可和上市许可分离的药品上市许可持有人制度改革试点，通过制度创新和主动服务，搭建药物创新联盟平台，促进结对试点，打通了药物创新研发的最后一公里，加快新药上市，满足百姓用药需求，促进产业发展。

目前，上海已形成了一整套可复制、可推广的制度（该创新制度已吸收进新修订的《药品管理法》），有力激发了本市药物创新研发活力，集聚了一大批创新研发企业，催生了一系列本土研发的创新药、明星药。GV-971正是上海推行MAH的成果品种之一。

截至2019年10月底，全市已有54家申请单位提交131个品种的MAH试点申请，其中有31个属于尚未在国内外上市的1类创新药。已有90个品种获批成为MAH试点品种，63个品种获得上市许可。

专家、学者的质疑也随之而来

阿尔茨海默症药物开发的大背景是极其强烈（甚至可能是史无前例）的临床需求。在这个背景下，可以预见的是各国监管机构都会在权力范围内对这类药物开绿灯。这包括降低临床数据要求、加速审批流程等等。Biogen和Eisai的aducanumab和绿谷的GV-971的出现，都离不开这个大背景。 

浙大教授王立铭认为，从学术性角度来看，有几个争议点：只有一个认知测量的指标（ADAS-cog13）被改善，说服力不强；没有做诸如脑脊液Abeta/tau的生物标记物检测，实验设计不够丰富；为啥在试验中对照组的病情会出现先改善然后突然恶化；等等。

虽然说FDA确实建议大家做阿尔茨海默症的药物开发的时候尽量多用几种认知量表保证测量的精度，但是具体用几种，用哪几种，实际上是没有任何共识可言的。也仍然有大药厂决定只用一个量表（比如礼来公司的EXPEDITION-3，就只用了一个测量方法ADAD-cog14，和GV-971用的很接近）。

再比如说，确实现在大部分阿尔茨海默症药物试验都会同时测量Abeta/tau这样的生物标记物，但是我们得知道，这些标记物的高低和患者认知水平之间到底有关系没有、有什么关系，都是未知数（就在最近，aducanumab的两个三期临床，认知改善的结果大相径庭，但是降低这俩生物标记物的能力几乎是一样的）！

而微博网友冷月如霜也提出了一些自己的观点。他拿到了2019年在中国医药创新和投资大会上发布的III期临床试验数据。这款药物宣传的主要疗效是“改善患者认知功能”，在一个被广泛使用的认知能力测试指标“ADAS-Cog”上，它也的确取得了“统计显著”，被认为是有效改善患者认知功能。

但在最关键的24周到36周，对照组的情况出现了谜之恶化。而且ADAS-Cog的一个特点就是不容易在轻度阿尔茨海默症患者中出现快速的变化，这正是本药物适用的人群。所以这个实验在很多医药行业的人看来，有点一言难尽的味道。

而且除了这个ADAS-Cog的指标外，另一个常用的指标“CIBIC评分”没有看到统计具有差异的变化。这显然不符合“多个指标相互验证”的最基本要求。

去年美国FDA公布了一个阿尔茨海默病的监管指南，指出对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过生物标志物的改善来做疗效的证据。同样，在这个研究中，没有看到经典的生物标志物检测数据。

今年，这款药物的动物实验结果发表在Cell Research上，提出机制可能是通过靶向肠道菌群，影响大脑，降低神经炎症。然而在人类试验中，我们没有看到降低神经炎症的任何数据。更何况肠道菌群目前有些“玄学”的意思，堪称是生物学里的“遇事不决，量子力学”。可以观察到变化，但做出的解释不一定有道理。

虽然目前国家药监局给该药物授予了“有条件批准”，要求批准后继续研究机理和长期安全性。“有条件批准”是个好事，这意味着如果将来没有得到进一步的数据支持，这个批准可能会被撤回。这里要检测的包括“长期安全性”和“有效性”，后面这个才是关键，能不能真正造福患者，要看后期数据。