|
译者：李来元 （甘肃省人民医院肛肠外科） 审校：邓艳红 （中山大学附属第六医院肿瘤内科）
摘要 目的 在多中心、开放的Ⅲ期FOWARC研究中，改良输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂（mFOLFOX6）联合放疗在中国局部进展期直肠癌患者中比氟尿嘧啶联合放疗有更高的病理完全缓解率(pathologic complete response, pCR)。在这里，我们报道最终的结果。 方法 将年龄在18-75岁之间的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者随机分配(1:1:1)至5个周期的直肠癌新辅助治疗，第1组患者接受输注氟尿嘧啶(亚叶酸钙400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2,和氟尿嘧啶2.4 g/m2，持续48小时)联合放疗方案(剂量为 46.0-50.4Gy/23-25次，第2-4周期)，然后进行手术，术后输注氟尿嘧啶7个周期；第2组患者接受的放化疗方案同第1组，并在每个周期的第1天输注奥沙利铂85 mg/m2(即化疗方案为mFOLFOX6)；第3组患者接受新辅助化疗4-6个周期，方案为mFOLFOX6，然后进行手术，术后继续mFOLFOX6方案6-8个周期。主要终点是3年无病生存率(disease-free survival, DFS)。 结果 共有495例患者被随机分配到各治疗组。中位随访45.2月，氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组报道患者发生事件数分别为46、39和46例。各组3年DFS分别为72.9％，77.2％和73.5％(log-rank 检验，P = .709)，R0/1切除后3年局部复发率分别为8.0％,7.0％和8.3％(log-rank 检验，P = .873)，3年总生存率分别为91.3％，89.1％和90.7％(log-rank 检验，P = .971)。 结论 与氟尿嘧啶联合放射治疗局部进展期直肠癌相比，mFOLFOX6无论是否联合放疗，3年DFS无明显改善。未联合放疗的mFOLFOX6方案和联合放疗的氟尿嘧啶方案的长期随访结果相似，值得进一步研究放疗在这些治疗方案中的作用。 前言 Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌的多模式治疗通常为全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)，术前同时进行以氟尿嘧啶为基础的化疗并联合放疗，以及术后的化疗[1]。与单独放疗相比，术前放化疗可增加病理完全缓解率(pathologic complete response, pCR)并改善局部复发率[2-4]；然而，新辅助放疗或放化疗均未改善局部进展期直肠癌患者的无病生存率(disease-free survival, DFS)或总生存率(overall survival, OS)[5]。因此，予以更早接受化疗或全程新辅助治疗的方案以改善生存结局，是当前一个重要的研究课题。 几项随机对照研究评估了氟尿嘧啶联合奥沙利铂用于Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌的新辅助治疗。然而，证据并不确凿。STAR-01研究的中期分析表明，在以氟尿嘧啶为基础的术前放化疗联合奥沙利铂显著增加了毒性，但并未改善原发肿瘤的反应[6]。同样，美国乳腺与肠道外科辅助治疗项目R-04的研究发现，以氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的放疗联合奥沙利铂的方案并没有改善局部复发率，DFS或OS，但确实增加了毒性[7]。ACCORD 12/0405-Prodige 2研究对中危直肠癌患者进行了5年的随访结果显示，与卡培他滨联合放疗相比，奥沙利铂、卡培他滨联合放疗并没有改善局部复发率、DFS和OS[8]。相反，在德国CAO/ARO/AIO-04研究中，氟尿嘧啶加放疗联合奥沙利铂方案可提高pCR和3年DFS，尽管在该研究中奥沙利铂也被添加到术后化疗方案中[9,10]。 除了评估新辅助化疗方案外，把放疗作为局部进展期直肠癌新辅助治疗的一部分也很重要，特别是相关毒性[11-13]。对可手术的局部进展直肠癌患者进行的回顾性分析表明：新辅助化疗可以达到与放化疗相似的结果，该分析纳入了1项随机Ⅲ期试验，6项单臂Ⅱ期试验和1项回顾性病例研究[14]。 本研究旨在比较改良输注氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂(mFOLFOX6)联合或不联合放疗与5-氟尿嘧啶联合放疗新辅助治疗局部进展期直肠癌的疗效和安全性。初步结果显示，与氟尿嘧啶为基础的化疗联合放疗相比，术前改良FOLFOX6化疗联合放疗方案的pCR更高，而围手术期仅接受mFOLFOX6方案的患者，其pCR低于其他放化疗方案的患者，但肿瘤降期率与氟尿嘧啶联合放疗相似[15]。在此，我们报道FOWARC研究的主要终点3年DFS，以及次要终点3年局部复发率和OS。 方法 研究设计和患者 FOWARC研究(Clinical trial .gov identifier: NCT01211210)是一项在中国15家医院进行的多中心、随机、Ⅲ期研究，该研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则和GCP指南。该方案已在Clinical Trials.gov上注册，并得到中山大学第六附属医院伦理委员会和所有参与中心的伦理委员会的批准。 研究设计和方法在之前已发表的文章中有详细描述[15]。年龄在18至75岁，适合行直肠癌根治性切除，且经组织病理学确诊为直肠腺癌的患者。临床上已确诊肿瘤为Ⅱ期(T3-4N0)或Ⅲ期(T1-4N1-2)，影像学阳性结节的直径定义为1.0 cm或更大，并且肿瘤远端距肛缘小于12 cm。根据东部肿瘤协作组对患者机体状态的评分标准，患者身体状态需为1或以下，并具有良好的血液学、肝脏和肾脏功能。关键的排除标准为转移性疾病，已接受过放疗或化疗，合并其它癌，临床上重要的心脏病以及已知的周围神经病。所有参与者均签署了知情同意书。 随机化和隐蔽 由研究人员对患者进行登记，通过计算机生成随机码(顺序排列的区块)将患者随机分配至各治疗组。患者被随机分配(1:1:1)至氟尿嘧啶联合放疗组，mFOLFOX6 联合放疗组或mFOLFOX6组。随后进行TME和术后化疗(氟尿嘧啶或mFOLFOX6与新辅助治疗一致)。随机分配集中进行，病人分配由由中山大学医学统计系通过传真或互联网接口完成。这是一个开放的研究。 治疗 放射治疗 放疗的治疗剂量为1.8-2.0 Gy/日，周一至周五，在5-6周内共进行23-25次(总剂量为46.0-50.4 Gy)。通过三野或四野照射法，以最少6毫伏光子的能量向原发肿瘤、直肠系膜、骶前和髂内淋巴结进行放射治疗。 化疗 随机分配至氟尿嘧啶联合放疗组的患者接受术前治疗，分为5个周期的氟尿嘧啶治疗(静脉注射亚叶酸400 mg /m2，然后静脉注射氟尿嘧啶400 mg/m2，再行氟尿嘧啶2.4g/m248小时连续静脉输注)，并在第2-4周期同时进行放疗，术后再进行7个周期的氟尿嘧啶化疗。mFOLFOX6联合放疗组的患者接受与氟尿嘧啶联合放疗组相同的治疗方案，并在每个化疗治疗周期的第1天添加奥沙利铂85 mg/m2。随机分配到mFOLFOX6组的患者在术前接受4-6个周期的mFOLFOX6方案化疗，术后接受6-8个周期的mFOLFOX6化疗，并根据医生的判断在手术前后增加放疗。 研究测量和终点 主要终点为3年DFS，定义为从随机分配各组到肉眼下无法根治性切除、局部复发或转移或因任何原因死亡之间的时间。次要终点为局部复发率、OS、无复发生存时间和生活质量。生活质量相关数据将在另一篇文章中进行报道。根据美国癌症联合会/国际抗癌联盟(第7版)的标准方案，所有切除标本都进行TNM分级。根据美国国家综合癌症网络指南对术前治疗后的肿瘤消退等级进行了半定量评价[16]。 统计分析 因为检验了两个假设(mFOLFOX6或mFOLFOX6联合放疗对比氟尿嘧啶联合放疗)，所以我们将Bonferroni方法用于多次比较，将I型误差调整为2.5％，并将I型总体误差控制在5％以内。每个治疗组165名患者的样本量经计算可提供81％的效量，I型误差为2.5％(两侧)，通过log-rank检验检测3年的DFS值，即3年的DFS从氟尿嘧啶加放疗组的60%提高到mFOLFOX6或mFOLFOX6加放疗组的75%。样本量的估计考虑了13％的退出率，4年的招募期和最少3年的随访期。根据研究方案，DFS的差异是唯一需要正式检验的假设，次要终点没有指定正式的等效边界。各组间相等时间的DFS的零假设通过log-rank检验进行检验。以研究中心为随机效应，采用混合效应Cox模型估计风险比(HR)及相应的95% CI。用同样的方法比较局部复发率和OS。所有关于生存和局部复发的分析均遵循意向性治疗(ITT)原则。对DFS和局部复发预后因素进行多变量分析，这些变量包括化疗方案，患者年龄，患者性别，cT(cT4 比 cT2-3)，cN(cN1-2 比 cN0)，直肠系膜筋膜，肿瘤长度，距肛缘距离，治疗前癌胚抗原(CEA)，ypTNM分期，肿瘤消退等级，肿瘤沉积物，血管浸润，神经浸润和环周切缘。其他终点的所有数据均为描述性数据，并以平均值(标准偏差[SD])或中位数(最小值-最大值)表示。所有统计分析均使用SPSS 23.0软件(IBM Corporation，Chicago，IL)。 结果 FOWARC研究概况如图1所示。自2010年6月9日至2015年2月15日，共招募495位患者并随机分配至各治疗组(每个治疗组165例患者；ITT人群)。三个治疗组之间的基线人口统计学特征和临床特征匹配良好(表1)。 入组后有12名患者退出临床研究，其中158名患者接受了术前氟尿嘧啶联合放疗方案，162名患者接受了mFOLFOX6联合放疗方案，163名患者接受了mFOLFOX6(改良ITT人群)方案。分别对相应各组的141、149和152名患者进行了手术。如先前报道[15]，与氟尿嘧啶联合放疗组(14.0％)或mFOLFOX6组(6.5％)相比，mFOLFOX6联合放疗组(27.5％)的pCR更高。 中位随访时间为45.2个月(1-83个月)。ITT人群中，131例患者出现了肉眼下无法根治性切除的病变、局部复发或转移或因任何原因死亡，其中氟尿嘧啶联合放疗组46例，mFOLFOX6联合放疗组39例，mFOLFOX6组46例。在肝或肺转移方面，各组间没有显著差异。氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组的3年DFS分别为72.9％(SD，3.6％)、77.2％(SD，3.4％)和73.5％(SD，3.6％)，(通过log-rank检验P = .709；图2A)。与氟尿嘧啶联合放疗组相比，mFOLFOX6联合放疗组的DFS(HR=0.838,95％CI,0.547-1.284; P=.415)和mFOLFOX6组的DFS (HR=0.942,95％CI,0.626-1.418; P = .774)均未达到中位DFS。在多变量分析中，与DFS较差相关的因素为ypTNM Ⅱ或Ⅲ期，TRG2或3级，存在癌结节以及神经束浸润(图3A)。 R0/1切除术后3年的局部复发率，氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组分别为8.0%(SD，2.4%)、7.0%(SD，2.1%)和8.3%(SD，2.3%)(log rank P=.873；图2B)。与氟尿嘧啶联合放疗组相比，mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组局部复发的HR分别为0.806(95％CI,0.348-1.866; P = .614)和0.952(95％CI,0.428-2.120; P = .905)。在单变量分析中，直肠系膜受累，治疗前CEA升高，ypTNM Ⅱ或Ⅲ期，TRG2或3级，存在癌结节和神经周围浸润是DFS不良的预后因素(数据未显示)。但是，在多变量分析中，只有直肠系膜受累和神经束浸润与较局部复发显著相关(图3B)。 总共有61例患者在研究期间死亡：氟尿嘧啶联合放疗、mFOLFOX6联合放疗和mFOLFOX6组分别为19、20和22例。各组3年OS分别为91.3％(SD，2.3％)，89.1％(SD，2.6％)和90.7％(SD，2.4％)(组间P = .971, log-rank检验；图2C)。与氟尿嘧啶联合放疗组相比，mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组OS的HR分别为1.106(95％CI，0.542-1.905; P = .960)和1.057(95％CI，0.572-1.955; P = .859)。在符合方案集的分析(PP分析)的结果也类似，包括445名接受手术的患者(附录图A1、A2和A3，仅在线)。 收集最近一次随访无造口且无局部复发患者的肛门功能数据：氟尿嘧啶联合放疗组、mFOLFOX6联合放疗组和mFOLFOX6组分别有60、67和88例患者。虽然不能代表整体患者，但在这一亚组患者中，未接受放疗的患者在每日排便次数，Wexner评分，液体控制和夜间排便控制方面具有更好的肛门功能(表2)。 讨论 FOWARC研究的最终结果表明，在以氟尿嘧啶为基础的新辅助放化疗和TME术后的辅助化疗中添加奥沙利铂可提高Ⅱ至Ⅲ期直肠癌患者的pCR和更高的降期率，但未能改善3年DFS或减少局部复发。结果还显示，无放疗的mFOLFOX6和以氟尿嘧啶为基础的放化疗在DFS或局部复发方面结果相似，需要进一步的研究来阐明放疗在直肠癌治疗中的作用。 本研究的初步结果显示，与氟尿嘧啶联合放疗相比，新辅助治疗FOLFOX6联合放疗具有更高的pCR [15]，这一结果得到了2017年荟萃分析的支持，该荟萃分析纳入8项临床研究的汇总数据(也包括FOWARC研究)，其结果显示：在新辅助放化疗中加入奥沙利铂可提高pCR(Risk ratio 1.208；95％CI：1.070-1.364; P = 0.002)[17]。然而，我们研究的长期随访数据显示，患者的3年DFS在FOLFOX6联合放疗组和氟尿嘧啶联合放疗组间无统计学差异(3年DFS分别为77.2％和72.9％; P = 0.709)。然而，我们的研究中3年DFS与A10-04研究结果的相似(联合和不联合奥沙利铂新辅助放化疗的3年DFS分别为75.9％和71.2％)[9]。 此外，我们的研究中3年DFS与已报道的结肠癌辅助化疗结果相似，该研究中“奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙”方案和“氟尿嘧啶+亚叶酸钙”方案的患者的3年DFS分别为78.2％和72.9％[18]。此外，经过长期随访，我们发现三个治疗组的3年局部复发率没有差异，所观察到的值在以前的报道范围内，本研究的局部复发率为7.0% - 8.2%，而以前的报道为3.0% - 11.8%[17,19]。ACCORD [12,20] A10-04[9]和PETACC-06 [21]研究以及Jiao等[22]在中国进行的研究均以DFS为主要终点，这几项临床试验均研究在新辅助放化疗中添加奥沙利铂的可行性。与当前研究的结果相反，A10-04和Jiao等人的研究[22]报道显示，加用奥沙利铂后DFS更长。此外，2017年的荟萃分析结合了ACCORD 12，A10-04和PETACC-06等DFS的结果，虽然作者承认需要额外的证据，但该荟萃分析发现在新辅助化疗中加入奥沙利铂对DFS有显著的提高(HR = 0.867; 95％CI，0.741-0.992; P = .000)[17]。因此，结合目前的研究结果，目前的证据表明在新辅助放化疗中加入奥沙利铂可能是不必要的。然而，在新辅助化疗中加入奥沙利铂可以获得更高的pCR，虽然并没有提高DFS，这会使更多的患者可能采取观察等待的策略。依据观察等待策略，经过精挑细选的放化疗后达到pCR的患者可避免立即进行手术，并对复发情况进行密切监测，这使器官保存成为可能，尽管没有足够的证据表明这是一种标准做法[23]。最后，值得注意的是在已发表的研究中含奥沙利铂的直肠癌新辅助治疗方案以及奥沙利铂的剂量各不相同，因此应该谨慎对待奥沙利铂在直肠癌新辅助治疗的结论。例如，除A10-04外，大多数的研究在所有治疗组中仅术前使用了氟尿嘧啶，而在我们的研究中，接受mFOLFOX6方案作为新辅助治疗的患者术后也接受了mFOLFOX6方案。此外，以往研究报道的安全性和依从性存在很大差异，要了解奥沙利铂在直肠癌新辅助治疗中的作用，这些差异又增加了从现有证据中得出结论的难度。 据我们所知，这项随机对照研究是首次报道放化疗和单独化疗在局部进展期直肠癌新辅助治疗中比较的临床研究。虽然我们的研究设计没有考虑未联合放疗的mFOLFOX6与标准放化疗之间的非劣效性比较，但结果显示无放疗mFOLFOX6与接受氟尿嘧啶联合放疗的患者在DFS或局部复发方面无显著差异。鉴于这些发现，需要对未联合放疗的mFOLFOX6化疗方案进行进一步的研究，以确定这种策略是否可以作为前期治疗，并可能为化疗无效、化疗后直肠系膜筋膜浸润或有侧方淋巴结转移的患者保留放射治疗。数项正在进行的研究将进一步了解该策略的可行性，包括一项单臂Ⅱ期试验(该试验正在评估三联方案氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的强化新辅助化疗(Clinical Trials.gov标识号：NCT02217020))和一项随机Ⅲ期PROSPECT试验(单纯化疗或化疗联合放疗治疗局部进展期直肠癌；Clinical Trials.gov：NCT01515787)。 此外，据我们所知，本报道首次在局部进展期直肠癌患者中提示，神经束浸润是局部复发和DFS的重要独立预测因素。这强调了神经束浸润的重要性，并暗示可能需要对具有这种危险因素的患者进行更密集的监测和治疗。治疗后的病理分期仍然是DFS最强的预后因素，更高的分期是新辅助治疗效果不佳的重要预后因素，尤其是在接受放化疗的患者。这提示在放化疗后的仍然是Ⅲ期的直肠癌患者中使用替代性辅助化疗值得研究。值得注意的是，多变量分析发现，治疗前CEA水平与3年DFS或局部复发之间没有相关性。CEA作为直肠癌的一种预后因素仍然存在争议，研究表明，CEA水平升高与生存率之间存在关联，而另一些研究则表明没有关联[24-26]。然而，这些模棱两可的发现可能是由于已发表的研究中CEA的临界值不一致。此外，最近的研究表明结合治疗前和治疗后CEA水平判断预后更为准确[27]。 如前所述[15]，我们的试验有一些局限性，包括缺乏分层，这可能会导致分期或中心偏倚，研究期间入组患者违背方案(约10％)或失访(大约8％)。但是，应注意的是，在样本量估算时考虑了13％的退出患者。 总而言之，FOWARC研究的最终结果表明，与氟尿嘧啶联合放疗相比，在局部进展直肠癌患者中，联合或不联合放疗的mFOLFOX6方案均不能显著改善直肠癌患者的3年DFS。然而，本研究并不是为了检验各治疗组之间的非劣效性，但未接受放疗的mFOLFOX6患者与接受标准氟尿嘧啶联合放疗的患者在结局上没有差异，这需要进一步的研究来阐明放疗在新辅助治疗局部进展期直肠癌中的作用。还需要长期的随访以确定在OS中的差异。 参考文献 1. Benson AB III, Venook AP, Al-Hawary MM, et al: Rectal cancer, version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 16:874-901, 2018 2. G ´erard JP, Conroy T, Bonnetain F, et al: Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovor in in T3-4 rectal cancers: Results of FFCD 9203. J Clin Oncol 24:4620-4625, 2006 3. De Caluw ´e L, Van Nieuwenhove Y, Ceelen WP: Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev (2):CD006041, 2013 4. McCarthy K, Pearson K, Fulton R, et al: Pre-operative chemoradiation for non-metastatic locally advanced rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 12:CD008368, 2012 5. Rahbari NN, Elbers H, Askoxylakis V, et al: Neoadjuvant radiotherapy for rectal cancer: Meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol 20:4169-4182, 2013 6. Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al: Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 29:2773-2780, 2011 7. Allegra CJ, Yothers G, O ’ Connell MJ, et al: Neoadjuvant 5-FU or capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin in rectal cancer patients: A phase III randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 107:djv248, 2015 8. Azria D, Doyen J, Jarlier M, et al: Late toxicities and clinical outcome at 5 years of the ACCORD 12/0405-PRODIGE 02 trial comparing two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for intermediate-risk rectal cancer. Ann Oncol 28:2436-2442, 2017 9. R ¨odel C, Graeven U, Fietkau R, et al: Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): Final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:979-989, 2015 10. R ¨odel C, Liersch T, Becker H, et al: Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: Initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13:679-687, 2012 11. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, et al: Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer:Increased bowel dysfunction in irradiated patients – a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol 23:6199-6206, 2005 12. Lange MM, den Dulk M, Bossema ER, et al: Risk factors for faecal incontinence after rectal cancer treatment. Br J Surg 94:1278-1284, 2007 13. Bruheim K, Guren MG, Skovlund E, et al: Late side effects and quality of life after radiotherapy for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1005-1011,2010 14. Jalil O, Claydon L, Arulampalam T: Review of neoadjuvant chemotherapy alone in locally advanced rectal cancer. J Gastrointest Cancer 46:219-236, 2015 15. Deng Y, Chi P, Lan P, et al: Modifled FOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil and leucovorin with radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: Initial results of the Chinese FOWARC multicenter, open-label, randomized three-arm phase III trial. J Clin Oncol 34:3300-3307, 2016 16. Ryan R, Gibbons D, Hyland JM, et al: Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer.Histopathology 47:141-146, 2005 17. Zheng J, Feng X, Hu W, et al: Systematic review and meta-analysis of preoperative chemoradiotherapy with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer. Medicine (Baltimore) 96:e6487, 2017 fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004 19. Lefevre JH, Mineur L, Cachanado M, et al: Does a longer waiting period after neoadjuvant radiochemotherapy improve the oncological prognosis of rectalcancer?: Three-year follow-up results of the GRECCAR-6 randomized multicenter trial. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 483) 20. G ´erard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S, et al: Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: Results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 28:1638-1644, 2010 21. Schmoll H-J, Haustermans K, Price T, et al: Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin versus capecitabine alone in locally advanced rectal cancer: Disease-free survival results at interim analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 32:3501, 2014 22. Jiao D, Zhang R, Gong Z, et al: Fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy with or without oxaliplatin for stage II/III rectal cancer: A 3-year follow-up study. Chin J Cancer Res 27:588-596, 2015 23. Bernier L, Balyasnikova S, Tait D, et al: Watch-and-wait as a therapeutic strategy in rectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep 14:37-55, 2018 24. Kim CH, Lee SY, Kim HR, et al: Prognostic effect of pretreatment serum carcinoembryonic antigen level: A useful tool for prediction of distant metastasis inlocally advanced rectal cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy and total mesorectal excision. Medicine (Baltimore) 94:e1291, 2015 25. Lee JH, Kim SH, Jang HS, et al: Preoperative elevation of carcinoembryonic antigen predicts poor tumor response and frequent distant recurrence for patients with rectal cancer who receive preoperative chemoradiotherapy and total mesorectal excision: A multi-institutional analysis in an Asian population. IntJ Colorectal Dis 28:511-517, 2013 26. Yang KL, Yang SH, Liang WY, et al: Carcinoembryonic antigen (CEA) level, CEA ratio, and treatment outcome of rectal cancer patients receiving pre-operative chemoradiation and surgery. Radiat Oncol 8:43, 2013 27. Sung S, Son SH, Kay CS, et al: Prognosis can be predicted more accurately using pre- and postchemoradiotherapy carcinoembryonic antigen levels comparedto only prechemoradiotherapy carcinoembryonic antigen level in locally advanced rectal cancer patients who received neoadjuvant chemoradiotherapy.Medicine (Baltimore) 95:e2965, 2016
|
|
|
