文章来源：中华内分泌代谢杂志2019,35(10):819-824 作者：刘晓云 徐书杭 邬宏恂 张园 包建东 刘超 杨涛 王坚
甲状腺结节是较为常见的临床疾病。甲状腺结节细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)细胞学检查是甲状腺结节诊断的重要方法之一，目前已在国内广泛开展和应用。为进一步促进FNA技术的规范和普及，提高甲状腺结节术前诊断率，在严格遵循医学伦理、循证医学证据、临床实践经验和诊治原则的基础上，笔者结合自身多年的工作经验和文献复习形成以下规范化管理建议。 1．FNA的定义： FNA是指使用直径27 G(0.4 mm)～21 G(0.8 mm)的细针[1,2,3]在甲状腺结节内部进行穿刺取得标本，从而对甲状腺结节进行细胞学诊断的手段。由于甲状腺超声可清楚显示甲状腺结节内部结构，笔者推荐在超声引导下行FNA。 2．FNA的临床应用现状： FNA最早报道见于1975年[4]，20世纪90年代后应用逐渐增多。随着该项技术的逐步成熟，哈佛医学院附属医院等已将FNA代替了术中的快速病理检查，即患者均先进行FNA，根据FNA的结果决定是否进行手术，以及进行何种类型的手术。在其报道中，所有甲状腺结节手术患者术前均进行了FNA[5,6,7]。而德国的一项研究表明，尽管FNA得到指南的推荐，但在接受甲状腺手术的患者中术前FNA的实施比例仅为21%，从而导致手术患者术后病理恶性率仅占6.7%左右[8]。国内最早的报道见于2000年左右。近年来，文献报道仅12.8%的甲状腺结节患者在术前进行了FNA[9]。国内细针穿刺开展率低的一个重要原因是细胞学诊断率太低，之前文献报道仅为40%[10]，大部分的细胞学均为描述性的报告，而无确定性的结论。随着新技术的不断开发和引进[11,12]，FNA技术得到了更多的应用与推广，部分单位FNA细胞学诊断率已达91.3%[12]，与哈佛医学院接近[6]。
二、FNA的临床意义
1．FNA是准确评估甲状腺病变性质的重要方法： 虽然超声技术不断进步和发展，诊断甲状腺结节及其良恶性的效能也在逐步提高，但单独的超声特征诊断的灵敏性和特异性都难以同时达到80%以上[13]，需要组合多个恶性特征来进行判断[14,15]，而尽管如此，依然存在观察者差异。已有许多研究表明，细胞学结果为良性时其术后病理假阴性率仅为0～3%[16,17]，而细胞学结果为恶性时其假阳性率也同样很低[15]。因此，国内外多个指南均推荐FNA为评估甲状腺结节性质的重要手段[15,18]。 2．甲状腺结节细针穿刺可减少医疗资源的浪费： 大量的诊断性手术本身耗费了巨大的医疗资源。江苏某三甲医院2013年全年因甲状腺良性结节手术的住院费用总计为986万元，而同期恶性结节手术的住院总费用仅为812万元，在2008年至2012年期间良性结节手术的住院总费用甚至为恶性结节手术住院费用的2～3倍[19]。因此，通过FNA明确结节的性质，可减少良性结节的诊断性手术，节省医疗花费，减轻患者生理和心理负担。
三、FNA适应证
笔者推荐，结合甲状腺结节的超声风险级别和最大直径作为推荐FNA的主要依据。 2015年美国甲状腺学会(ATA)成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南[15]推荐，基于甲状腺结节的超声特征，组合不同超声特征建立甲状腺结节超声模型，分为高危型、中危型、低危型、极低危型和良性型[15]。在此基础上，该指南推荐对以下甲状腺结节行FNA[15]：中、高危型结节，最大直径≥1 cm；低危型结节，最大直径≥1.5 cm；极低危型结节，最大≥2 cm。对不满足上述条件的结节，ATA不推荐行FNA(包括所有<1 cm的结节)。纯囊性结节也不需行FNA。此外，应根据患者的风险因素、是否存在超声可疑的淋巴结以及可疑淋巴结穿刺结果考虑是否行FNA。 美国放射学会更新版甲状腺结节的成像报告和数据系统(TI-RADS)推荐[20]，从质地、回声、形状、边缘、强回声灶5个方面对甲状腺结节进行评估，采用计分制，最终分为1级(良性)、2级(无可疑征象)、3级(低度可疑)、4级(中度可疑)和5级(高度可疑)[20]。推荐穿刺指征为：高度可疑结节，≥1 cm；中度可疑，≥1.5 cm；低度可疑，≥2.5 cm。对于良性和无可疑征象结节无需行FNA。 尽管这两种结节超声报告系统存在差异，但已有研究表明，两者各分类的恶性风险类似[21,22,23]。这两种报告系统推荐的FNA切点较为相近，但是否适合中国人群仍缺乏足够证据。 另外，美国内分泌医师学会/美国内分泌学会/意大利内分泌医师学会(AACE/ACE/AME)的指南[24]建议对于直径在5～10 mm的高危结节建议可以根据临床的情况和患者的意愿考虑FNA或者积极的随访观察；对于直径≥10 mm的高危结节建议进行FNA；对于直径>20 mm的中危结节建议FNA；对于直径>20 mm的低危结节仅在以下情况建议FNA：结节在随访过程中增大或伴有相关风险、准备手术或者消融治疗。对于核素显像提示为高功能腺瘤不建议进行FNA。 目前，国内多数甲状腺结节相关指南仍推荐对于1 cm以下结节存在超声恶性特征时进行FNA[18,25]。结合以上三大组织和机构的指南建议同时根据中国人群甲状腺微小乳头状癌患者淋巴结转移率显著高于西方的特点，笔者推荐的适应证为：高危型，结节直径≥0.5 cm(为保证FNA成功率，笔者建议结节的两个径线均≥0.5 cm)；中危型，≥1 cm；低危型，≥1.5 cm；极低危型，≥2 cm(建议结合患者意愿，决定随访或穿刺)。对已出现颈部异常淋巴结、血清降钙素增高、甲状腺癌个人史或家族史、甲状腺癌综合征病史的甲状腺结节患者，亦可考虑行FNA。对于囊性和核素显像为'热结节'不推荐行FNA。
四、甲状腺结节FNA禁忌证
绝大多数患者都可以耐受FNA，但有如下情况时应当慎重：(1)存在心功能不全、呼吸系统疾病等导致不能平卧的情况；(2)频繁咳嗽、吞咽；(3)存在精神病史等任何不能配合的情况；(4)出血倾向明显；(5)存在重症的各种疾病如严重感染、心肌梗死、脑卒中等；(6)患者颈部穿刺部位皮肤存在未被控制的感染；(7)任何其他不能耐受该项检查的情况。
五、甲状腺结节FNA前的评估
1．甲状腺结节超声评估： 穿刺前应行超声检查，明确甲状腺结节的数量、大小和位置，并评估其质地、回声、形状、边缘、强回声灶，根据超声报告系统进行恶性风险评估。此外，还需评估结节内部血流、周围组织的结构、颈部淋巴结的形态、大小等。 ATA推荐的甲状腺结节超声模型定义如下[15]：(1)高危型：实质性低回声结节或混合性结节的实性低回声部分伴有1个或多个以下特征：边缘不规则(浸润性、微小分叶性)、微小钙化、纵横比>1、环形钙化伴有小的软组织成分突出、甲状腺外侵犯；(2)中危型：边缘光滑的低回声实性结节，不伴有微小钙化、甲状腺外侵犯或纵横比>1；(3)低危型：包括等回声或高回声实性结节，或有异常实性部分的混合性结节，无微小钙化、边缘不规则、甲状腺外侵犯和纵横比>1；(4)极低危型：海绵样或部分囊性结节，无任何高危、中危和低危的超声征象；(5)良性型：纯囊性结节。美国放射学会也对甲状腺结节的成像报告和数据系统做了更新推荐[20]。 笔者推荐将结节分为高危(相当于TI-RADS的高度可疑)、中危(相当于TI-RADS的中度可疑)、低危(相当于TI-RADS的低度可疑)、极低危和良性型。 2．甲状腺功能评估： 发现甲状腺结节后应常规评估TSH水平。对于TSH降低的甲状腺结节，应进一步评估是否为Graves病或高功能腺瘤。此外，控制甲状腺功能，有助于减少FNA的出血风险。 3．凝血功能评估： 对于无明显血液疾病病史、未服用抗凝药物、抗血小板药物患者，不推荐常规评估血小板和凝血功能。如患者正服用华法林，建议停用5 d后行FNA，术后次日可继续恢复使用。如患者正服用阿司匹林、氯吡格雷等，建议观察结节内部血流，若血流较丰富，可以适当停用3～5 d后行FNA以减少出血风险。
六、FNA的准备工作与方法
1．知情同意书： FNA总体较为安全，但也存在一定风险。需准备知情同意书告知患者行FNA的必要性、获益和潜在风险等(见附录)。 2．超声诊断仪： 需配备能够进行甲状腺超声检查的超声仪和相应的高频探头。很多研究已经证实，超声引导下FNA比盲穿具有准确性更高、能够穿刺到更小结节等优势[1]，我们推荐进行超声引导下FNA。 3．穿刺针： 穿刺针有不同的直径和长度的规格[1,2,3]。笔者推荐使用25 G的国际标准化细针连接5 ml注射器进行穿刺操作。25 G细针具有更细、更长、诊断率更高(尤其对于良性病变)的优势[11]。在无25 G细针的情况下，普通的5 ml或10 ml国产注射器，一般为22 G、21 G，也可使用，但可能对良性病变的诊断率相对较低[10]。也有学者认为使用带芯的针可以提高诊断率[26]。 4．引导方向： 目前有两种主要的引导方向[1]。一种为侧方引导(或称平行进针)，其操作要点是穿刺针与探头声束平面一致，可清楚显示完整针道。另一种为垂直引导(或称垂直进针)，穿刺针与探头声束平面垂直，可在超声影像中显示针点。已有研究表明，相较于垂直进针FNA，平行进针FNA可显著降低总体标本的不满意率，但该研究样本量有限，而且取材也并不一致[27]。基于此，笔者推荐常规采用平行进针，对于位置浅表的结节可考虑垂直引导FNA。 5．是否负压FNA： 有学者总结了16个研究、共纳入了1 842例患者的2 221个标本进行分析后发现，负压与无负压FNA的诊断率无明显差异[28]。但由于甲状腺内部往往血流丰富，因此负压FNA会增加标本中血液成分，从而降低诊断率[11]。因此，我们推荐，常规不使用负压FNA，但若反复穿刺后仍无足够满意标本，可行负压FNA。 6．穿刺次数： 推荐对每个结节应该至少进行2～3针的穿刺，以提高诊断率。但是由于甲状腺内部血流丰富，穿刺的针数也不宜过多。 7．制片方法： 目前，有传统制片和液基制片两种方法。推荐有条件的机构采用液基制片和传统制片联合的方法，有研究证实两种方法的联合可以提高FNA的诊断率[12]。
七、FNA操作步骤
1．签署知情同意书，填写病理申请单： 核对患者信息，向患者做相应的解释工作以消除其顾虑和紧张情绪并签署知情同意书(见附录)。 2．体位： 患者解除颈部衣物及装饰品，取仰卧位，以枕垫肩，充分暴露颈部。 3．超声检查确定穿刺结节： 穿刺之前首先使用超声进行双侧甲状腺叶及峡部扫描，确认穿刺部位。对于存在多个结节时，应对每个结节的超声特征和大小进行单独评估。根据评估结果，选择符合FNA指征的甲状腺结节。 4．填写病理申请单： 填写相应的患者信息(姓名、性别、年龄和就诊卡号/住院号等)，拟穿刺结节的部位、大小和性质等以便于病理科出具相应病理报告。 5．消毒： 常规使用安尔碘或75%的乙醇进行局部皮肤消毒。 6．局部麻醉： 常规不推荐进行局部麻醉。但如术前患者较为焦虑、或术中疼痛不适较为明显，可采用1～2 ml的1%～2%利多卡因沿进针点局部麻醉至甲状腺浅表背膜，可增加患者耐受性和依从性。 7．穿刺： 超声引导下将细针导入目标结节内，进行数次提插，获取样本，立即涂片并进行常规95%乙醇固定，或将样品冲洗入放有缓冲液的样本保存管(液基病理)送病理检查。 8．穿刺后： 穿刺完毕嘱患者在穿刺部位按压15～30 min以上，以减少出血等并发症风险。并告知患者如果穿刺后有明显不适，及时与医生联系。给患者出具穿刺报告，说明穿刺的部位以及相关注意事项等。
八、FNA细胞学结果
笔者推荐使用甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统(TBSRTC)进行甲状腺细胞学诊断[29]。该推荐报告系统将甲状腺穿刺细胞病理结果分为六类，并分别给予恶性风险评估和相应的处理意见(表1)。自2007年问世，TBSRTC已两度受ATA指南推荐。随着临床广泛应用和研究逐步深入，该报告系统也逐步得到完善和更新。2017年第二版TBSRTC问世，主要更新之处包括纳入具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(NIFTP)，比较了纳入和未纳入NIFTP后各分类的恶性风险，将分子标记物检测作为Ⅲ、Ⅳ类结节可选择的临床处理方式之一等[30]。 江苏省内多个中心的临床研究均表明，TBSRTC具有较好的诊断性能，有助于进一步规范临床甲状腺病理报告和甲状腺结节的处理[31,32,33]。考虑第二版继续延用了第一版的分类和恶性风险评估，亦推荐较为合理的临床处置建议，笔者推荐继续使用TBSRTC作为细胞学报告系统，并开展临床推广和运用。
九、FNA与分子学诊断
甲状腺癌的分子标志物主要基于外周血或甲状腺FNA后获得的细胞提取DNA、RNA等样本。DNA相关研究标志物主要包括BRAF[34]、Ras、RET/PTC和PAX8/PPARγ重排等，RNA相关研究的标志物则包括HMGA2、hTERT[35]、TFF3和miRNA等，而蛋白组学主要是一些肿瘤标志物，如Galectin-3、HBME-1和CK19等。对甲状腺结节及颈部可疑淋巴结穿刺后，可以进行洗脱液测定。出于鉴别目的的不同，可对洗脱液测定甲状腺球蛋白、降钙素甚至甲状旁腺激素。检测方法应根据所检测的标志物，采取测序、免疫细胞化学、血清学检测等方法。 对于少数甲状腺内甲状旁腺增生或肿瘤，由于细胞学检查难以鉴别，FNA洗脱液测定甲状旁腺激素有助于明确其性质。FNA洗脱液测定的甲状旁腺激素水平高于该患者的血清水平可能有助于诊断[36]。对于FNA细胞学检查不能明确诊断或怀疑甲状腺髓样癌、或怀疑髓样癌出现颈部淋巴结转移时，应考虑对甲状腺结节进行FNA洗脱液测定降钙素和FNA标本免疫组化检查。同时，对颈部出现的可疑淋巴结，可测定甲状腺球蛋白或降钙素，这有助于判断是否为分化型甲状腺癌或甲状腺髓样癌转移灶。但对甲状腺结节或颈部淋巴结的FNA洗脱液测定甲状腺球蛋白、降钙素和甲状旁腺激素仍无较好的切点。 对FNA标本进行基因突变、重排和microRNA检测，目前国内仅有部分单位能开展BRAF V600E突变检测。研究显示，BRAF V600E突变检测诊断甲状腺乳头状癌具有较好的特异性，联合FNA细胞学能够提高甲状腺癌诊断的敏感性和准确率[32]。因此，笔者推荐，对Bethesda细胞学报告系统中细胞学结果不确定的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ类结节，可在超声风险评估基础上酌情结合BRAF V600E突变检测，有助于提高诊断准确性。但此类结节尤其是Ⅳ类结节中，包含较多滤泡性病变，如滤泡性腺瘤、NIFTP、滤泡型甲状腺乳头状癌、滤泡性甲状腺癌等，BRAF V600E突变率较少，故影响其临床应用价值。 
十、FNA并发症及处理
虽然FNA是目前较为安全、简便的临床操作，但也存在一定的并发症可能，主要包括疼痛、血肿、气管或食管损伤和肿瘤种植。 1．疼痛： 大部分患者可良好耐受，少数患者可有轻微痛感。如疼痛持续存在，可给予口服少量止痛药对症治疗，并可以冰袋加压冰敷可改善痛感。 2．出血及血肿： 总体而言，出血和血肿的风险较低。FNA术后的甲状腺内或甲状腺周围出血可能是由结节内或周围血管出血所致。其临床表现包括颈部疼痛、肿胀和瘀斑，严重时可能出现呼吸、发音和吞咽困难(比较罕见)。出血量少时，可加压包扎或冰敷。如出血量较大，可能导致气管受压呼吸道阻塞甚至危及生命，此时立即复查颈部超声，必要时外科手术干预(罕见)。 3．肿瘤针道种植： 对于穿刺引起肿瘤播散的情况极其罕见，手术治疗的效果较好[37]。部分因素被认为与之有关，如使用粗针(直径>0.8 mm)穿刺、操作过度或剧烈、拔针时仍负压抽吸及结节自身特征(如肿瘤大小、肿瘤侵袭性)。
视频一：
视频二： 视频三： 参考文献 （略）
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