《Pituitary》杂志 2019年11月 4日在线发表以色列的Greenman Y .撰写的综述《泌乳素瘤与绝经期:处理上有任何改变吗？Prolactinomas and menopause: any changes in management?》（ doi: 10.1007/s11102-019-00998-0.）。
泌乳素瘤的治疗目标旨在纠正性腺功能减退，恢复生育能力，控制大腺瘤的肿瘤肿块。根据目前的指南，对无症状的绝经后妇女并不适用药物治疗。本研究的目的是回顾目前关于绝经期泌乳素瘤的生物学行为、这一时期成功停用多巴胺激动剂的可能性以及可能有通过泌乳素介导的发病率增加而改变现有治疗方法的文献。
作者使用PubMed和Medline数据库对在2019年7月之前发表的文献进行全面检索。与处于生育年龄的妇女相比，进入绝经期的泌乳素瘤女性有更高的治疗下泌乳素正常化的机会。虽然大多数在绝经期诊断的分泌泌乳素的腺瘤是大的，它们对多巴胺激动剂治疗反应良好。将高催乳素血症与癌症风险增加以及心血管和代谢疾病发病率直接联系起来的数据是不一致的。没有数据表明，纠正高泌乳素血症可改善无症状的微腺瘤患者的临床预后。没有证据支持改变目前的建议，应拒绝治疗无症状的绝经后妇女的微泌乳素瘤。泌乳素大腺瘤患者应按照规范的临床实践进行治疗。引言泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤。根据几个国家的流行病学研究，患病率为每10万居民35至54.3例。泌乳素瘤的肿瘤大小和临床表现明显取决于性别和年龄。这些差异在冰岛的全国范围内进行的以人口为基础的研究中很明显，其中75%的泌乳素瘤患者为女性。据估计，女性患病率为41.3/10万，而男性患病率为13/10万。女性在诊断时更年轻(中位年龄为32岁，相比，男性为47岁)，其中72.3%患有微腺瘤。相比之下，63.8%的男性患者患有大腺瘤。泌乳素瘤在育龄妇女中发病率较高，在绝经后发病率下降，这与公认的雌激素对泌乳素分泌和泌乳素细胞增殖的促进作用是一致的。这种雌激素驱动的作用是导致妊娠期泌乳素水平升高和垂体增大，以及绝经后妇女泌乳素水平生理性下降的基础。在这篇文章中，我们将解决雌激素缺乏的环境对诊断的绝经前或绝经后起病的泌乳素瘤的生物学行为和药物管理的影响。此外，将回顾有关高催乳素血症可能增加恶性肿瘤、代谢和心血管疾病发病率风险的数据。分泌泌乳素的肿瘤的性别差异月经稀发、闭经、溢乳和不孕是引导生殖年龄妇女诊断泌乳素瘤的常见症状。因为这些大多是微腺瘤，年轻女性很少出现与局部肿块相关的症状。虽然泌乳素引起的性腺功能减退的症状在男性中很常见，但它们通常表现出如头痛和继发于大的肿瘤的视觉功能障碍等受压症状。男性泌乳素大腺瘤的高患病率被归因于诊断的延迟，与男性不愿报告性功能障碍有关。这一假说提示，未确诊的小肿瘤的生长是在男性中大腺瘤占优势的基础。泌乳素微腺瘤的自然史并不支持这一观点，如果不进行治疗，微泌乳素瘤很少生长。此外，根据诊断时的年龄和男女患者的症状持续时间，并没有发现肿瘤大小存在差异，这表明诊断的延迟并不能解释男性中大肿瘤有较高的发生率。不论肿瘤大小如何，与女性患者的肿瘤相比，男性患者分泌泌乳素的肿瘤有较高的有丝分裂计数和Ki-67指数。当仅比较泌乳素大腺瘤时，男性患者肿瘤的Ki-67免疫反应指数仍然较高。有意思的是,根据免疫组织化学分析，雌激素受体(ER)α表达分数,在男性显著较低，和肿瘤大小和增殖活性呈负相关。低ERα表达也是多巴胺激动剂耐药性,侵袭性和增生性肿瘤的一个标志。综上所述，无论诊断时的年龄如何，男性泌乳素大腺瘤都固有更强的进袭性行为。在绝经后被诊断出的泌乳素瘤在绝经后被诊断出的泌乳素瘤是罕见的。肿瘤引起的月经紊乱，引起年轻患者得到诊断，不能在已经绝经的妇女当作为闭经的根据（as a function of menopause）。肿瘤可能仍未被识别；因此，不能准确地确定绝经期泌乳素瘤的真实患病率。虽然大的肿瘤容易表现出肿瘤肿块对邻近结构的影响的症状，但由于缺乏内分泌方面的表现，微腺瘤和小的鞍内大腺瘤可能诊断不足（nderdiagnosed）。在尸检系列研究中发现大量以前未诊断的垂体腺瘤，其中大部分为泌乳素瘤，这一假设得到了支持。在仔细分析的3048例尸检病例中，发现334例垂体瘤，其中39.5%的垂体瘤泌乳素免疫染色阳性。这些非常小的肿瘤，中位大小为1.2 mm (0.1-6 mm)。确定的3个小的临床病例系列，包括37名绝经后诊断的妇女(表1)。诊断时的平均年龄为60.8岁。绝大多数为大腺瘤，其中四分之一为巨大的肿瘤。尽管如此，19%的肿瘤是偶然诊断出来的(有症状的患者平均直径分别为17+8.4 mm和28.2+12 mm, p = 0.054)。头痛和视力下降(37.8%)是引起诊断的最常见症状。2例患者表现为卒中。重要的是要强调，事实上，12例患者在年龄还小的时候有继发性闭经史而没有被调查到。在1997年的报告中，有6例患者平均闭经时间为31.8+5.6年，从而达到了首次对泌乳素进行放射免疫测定法的阶段。另有四例女性接受了子宫切除术，因此妨碍了在月经紊乱的基础上作出早期诊断。结果显示，该队列中43%的女性在更小的年龄就被诊断出患有此病。与男性受试者一样，我们可以假设，绝经期妇女的泌乳素大腺瘤的高发率与诊断延迟有关。我们希望这些肿瘤比那些在临床病史中没有漏诊迹象的肿瘤更大。然而，前者(26.3+12.8 mm)和后者(26.7+12 mm)的肿瘤大小无差异。因此，与男性患者一样，绝经期诊断的泌乳素大腺瘤似乎具有固有的高增殖特点。尽管有这些最初的进袭性特征，86%患者的泌乳素正常化，94.4%患者的肿瘤缩小(表1)。
绝经前诊断的泌乳素瘤的演变
在绝经后出现生理性的泌乳素水平下降，而雌二醇和泌乳素水平总体呈线性相关。问题在于绝经期的低雌激素环境是否会影响泌乳素瘤发生的自然进程?关于这方面的文献并不充足。一些报告中包括有无法准确确定微腺瘤确切存在的患者，因为成像是在MRI出现之前进行的，在某些情况下，是在有常规CT扫描之前进行的。Karunukaran和他的同事们在2001年报道了11例进入绝经期的未接受治疗的泌乳素微腺瘤女性的泌乳素水平显著下降。其中5例(45%)的泌乳素水平完全恢复正常。相比之下，在停止多巴胺激动剂(DA)治疗后，只有7%的绝经前女性维持正常的泌乳素水平。最近，三组研究对多巴胺激动剂（DA）停药对进入绝经期的泌乳素瘤女性的影响。Mallea-Gil等人报告29例多巴胺激动剂（DA）治疗的正常泌乳素血症患者(22例泌乳素微腺瘤和7例泌乳素大腺瘤瘤)，这些患者在绝经期停止了治疗。9例泌乳素微腺瘤患者，已经无法检测到肿瘤，而在后续的影像学检查中，又有7例无法识别出肿瘤。据报道，7例泌乳素大腺瘤中有6例在绝经期后消失或体积缩小。多巴胺激动剂（DA）停药后泌乳素水平升高的患者比例未见报道，但两例泌乳素微腺瘤患者因PRL水平升高而恢复治疗。Santharam等人报告进入绝经期的患者停用多巴胺激动剂的结果(n=30例，24例泌乳素微腺瘤和6例泌乳素大腺瘤)与绝经前中断治疗的(n=28例，23例泌乳素微腺瘤和5例泌乳素大腺瘤)作比较。在绝经后的妇女中，泌乳素水平持续正常的在正常泌乳素血症组中占女性的69%，而在停药时为高泌乳素血症组中占25%。有意思的是，在单变量Cox回归分析中，诊断时的肿瘤大小、MRI上可见的腺瘤、治疗中断前的泌乳素水平和多巴胺激动剂（DA）治疗的持续时间并不能预测该组中高泌乳素血症的复发。停药后，50%的绝经期后妇女和29%的绝经期前妇女的泌乳素水平保持正常(HR 0.316, 95% CI 0.0.98)。仅有2例绝经期患者在治疗中断后发现肿瘤增大，随访期间均有泌乳素水平升高。最后，Indirly等总结了62例患有泌乳素微腺瘤的女性多巴胺激动剂（DA）停药的结果，其中14例在绝经后中断了治疗。4/14(29%)绝经后和35/48(73%)绝经前女性在停药后发现泌乳素水平有升高(绝经后女性复发的OR 0.149，95% CI 0.04-0.55)。与Santharam研究的结果相似，在多变量分析中，泌乳素水平在停药前、治疗持续期间和腺瘤完全消退与复发风险无关。因此，绝经状态本身是决定多巴胺激动剂（DA）停药结果的主要因素。这与最近的论文和荟萃分析的结果形成对比，这些结果显示泌乳素微腺瘤患者总体上缓解的可能性更高，治疗持续时间更长，MRI上没有肿瘤的证据。综上所述，与处于生育年龄的妇女相比，进入绝经期的泌乳素瘤女性有更高的机会停药后泌乳素正常化，这可能反映了雌激素对泌乳素细胞增殖和泌乳素分泌的影响。绝经期催乳素瘤:应该治疗吗?男性和育龄女性泌乳素瘤的治疗目标很简单:(1)通过泌乳素水平的正常化来纠正性腺功能低下。对女性来说，这意味着恢复正常的月经、性欲和生育能力，以及解决出现的溢乳。在男性中，治疗可使性功能和生育能力恢复正常。在男女患者中，性腺机能减退的解决可防止长期性激素缺乏状态的有害影响，如骨质疏松症，以及心血管发病率风险的增加。（2）尤其是泌乳素大腺瘤，可引起视觉障碍等与肿瘤占位效应相关的并发症的肿瘤肿块缩小。多巴胺激动剂（DA）治疗在实现这两个目标方面非常有效。大约92%的泌乳素微腺瘤患者和77%的泌乳素大腺瘤患者可以达到泌乳素水平的正常化。此外，超过80%的肿瘤的肿块缩小超过20%或以上。对于需要立即减压的大的肿瘤，或对多巴胺激动剂（DA）治疗耐药或不能耐受的患者，应保留手术治疗。考虑到第一个治疗目标，即，纠正性腺功能减退，与已经进入绝经期的妇女无关。与此相反，考虑到以上所述的泌乳素大腺瘤的进袭性生物学行为，应该不考虑绝经状态，明显要进行治疗。剩下的问题是，高泌乳素血症本身是否导致不良的临床结果，在这种情况下，即使患者没有症状，是否也应该进行治疗？未经治疗的高催乳素血症对绝经后妇女有害吗?泌乳素的中心作用是诱导乳腺细胞增殖和泌乳，因为泌乳素缺乏唯一明确的临床不良反应是产后泌乳失败。尽管如此，泌乳素是一种多效性激素，在多种物种中具有广泛的生理作用，包括调节代谢体内平衡、免疫功能、止血、皮肤生物学和骨的代谢等。许多泌乳素的作用与机体对妊娠期和哺乳期增加的代谢需求的适应性有关。它通过增加食欲、脂肪堆积和体重增加来诱导正向的能量平衡状态。此外,它参与钙的稳态,葡萄糖代谢的调节,扩大胰腺β-细胞群。这种适应功能可能会在正常妊娠和哺乳范围之外变得不适应。在啮齿类动物实验模型中，泌乳素再现了妊娠效应，但不是在其适应性环境中。以剂量依赖的方式增加食物摄取以给雌鼠外源性泌乳素，选择性敲除泌乳素细胞的多巴胺2型受体（D2R）后继发内源性高催乳素血症可影响到摄食过量、体重增加、脂肪量和脂肪细胞的大小。在人类中，高催乳素血症与体重增加和代谢综合征有关。Greenman和他的同事们报告说，在他们的泌乳素瘤患者队列中，大约三分之一的患者有近来体重增加的病史。多巴胺激动剂（DA）治疗与40%的患者体重显著下降有关，在男性中更明显。Colao等人研究的高泌乳素血症患者中，62%的患者也报告有近期体重的增加，其中绝大多数患者患有分泌泌乳素的肿瘤。使用卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者胰岛素敏感性和血脂情况改善，腰围、炎症标志物和颈动脉内膜厚度下降。多巴胺激动剂（DA）治疗能改善代谢参数的机制尚不清楚，可能是多因素的，因为它与BMI（身体质量指数）变化或泌乳素抑制程度无关。然而，没有数据表明高泌乳素血症会增加心血管的发病率，也没有数据表明通过药物治疗使泌乳素水平正常化可以预防心血管事件。泌乳素水平、血小板聚集凝血因子（platelet aggregation coagulation factors）与静脉血栓形成风险之间可能存在联系，但结果相互矛盾。基于这些数据，探讨泌乳素瘤患者血栓栓塞事件的发生率，并与临床无功能性垂体瘤进行比较。两组患者的深静脉血栓形成、肺栓塞和脑血管事件发生率无差异，提示高催乳素血症不是血栓栓塞事件的危险因素。有趣的是，在一项以人群为基础的大型研究中发现，正常范围内的泌乳素水平与患糖尿病的风险呈负相关。在护士健康研究中，对8615名女性的血清泌乳素浓度与2型糖尿病风险之间的关系进行评估。与泌乳素水平最低的四分之一相比，不考虑绝经状态，2型糖尿病的HR（风险比率）最高为0.73 (95% CI 0.55-0.95)。此外，在Framingham心脏研究中没有发现泌乳素水平与心血管危险因素之间的联系，而在病例对照研究中，泌乳素水平并不能预测未来的冠心病。性腺功能低下是公认的骨质疏松的危险因素。相应地，继发于高泌乳素血症的性腺功能低下的患者的骨质疏松和脆性骨折的发生率较高。使用人成骨前SV-HFO细胞系的体外研究表明，泌乳素对骨骼有直接的有害作用。泌乳素潜伏（incubation）可降低成骨细胞增殖和矿化，但对成骨细胞活性无影响。目前还不确定这些体外结果是否也会在体内发生，或者它们是否可以转化为临床环境。Klibanski等人通过测量因下丘脑病变或高催乳素血症导致闭经的女性的骨密度，与健康女性和月经正常的高催乳素血症女性患者的作比较，很好地证明，是类固醇激素缺乏而不是泌乳素过多是性腺功能低下的女性骨质丢失的主要中间因素(mediator)。与健康女性和月经正常的高催乳素血症女性患者的作比较，闭经患者不论其病因为何，骨密度较低。因此，不能期待纠正绝经后妇女的高催乳素血症会改善骨骼健康。另一个值得关注的领域是，泌乳素的作用可能与恶性肿瘤风险的增加有关。局部产生的垂体外泌乳素激活泌乳素受体的自分泌或旁分泌，与乳腺癌和前列腺癌的肿瘤发生有牵连。一些，但不是所有的，流行病学研究发现，循环泌乳素水平在正常范围的高限，构成乳腺癌的风险因素。最近的一项荟萃分析纳入涉及12275例和6388例乳腺癌病例的7项研究，确定了在泌乳素水平最高限和最低限之间，乳腺癌的总体相对危险度为1.16(1.04-1.29)。阳性关联仅限于有ER + /PR +、原位癌和浸润性癌的绝经后妇女。这些研究的一个重要限制是，结果是基于单一的泌乳素测量。此外，在荟萃分析中所包含的最大的研究——护士健康研究中，乳腺癌患者和对照组的泌乳素中位数值仅相差0.3-0.5 ng/ml。从流行病学的角度来看，这种差异可能是显著的，但在考虑高催乳素血症妇女的治疗时，这种差异可能并不显著。与普通人群相比，来自荷兰和苏格兰的大型队列的高催乳素血症妇女的乳腺癌患病率没有增加。有意思的是，瑞典的一项以人口为基础的队列研究发现，癌症的总体风险增加了，但乳腺癌的风险没有增加。男性和女性上消化道癌症风险均较高，女性造血系统恶性肿瘤风险增加，而男性的前列腺癌风险降低。重要的是，没有数据表明降低循环泌乳素水平可以降低患癌症的风险。由于多巴胺不调节垂体外催泌乳素启动子，因此多巴胺激动剂治疗不会影响其水平。PROLEARS(泌乳素、流行病学、调查和研究性研究)研究探索了高泌乳素血症与并发症发生率和全因死亡率之间的关系。1204例高泌乳素血症患者被确诊，其中331例泌乳素水平高与垂体功能障碍有关，598例为药物所致，79例为继发性甲状腺功能减退，其余为特发性。对照组包括年龄和性别匹配的5888例患者，总随访时间为70836人-年。与对照组相比，药物诱导的高泌乳素血症患者非致死性心血管疾病、糖尿病、骨折和感染性疾病增加，而分泌泌乳素的垂体瘤患者则没有增加。高泌乳素血症的程度与并发症发生率之间无相关性。考虑到抗精神病药是升高泌乳素水平的主要药物，高泌乳素血症本身不太可能是该患者亚群并发症发生率增加的直接原因。体重增加和糖尿病，是这类药物公认的副作用，加上不健康的行为，如吸烟和缺乏运动，在使用抗精神病药物的患者中更为普遍，可能是在这一人群中发现并发症发生率增加的中间因素。该患者组的癌症风险并没有增加。结论目前的数据支持内分泌学会2011年关于高催乳素血症治疗的指南，停用多巴胺激动剂（DA）可能对绝经期的泌乳素微腺瘤患者是安全的。同样，没有证据支持治疗有泌乳素微腺瘤的无症状的绝经后妇女的高泌乳素血症，而泌乳素大腺瘤患者应根据标准的临床实践给予治疗。
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