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它来了，它带着10分钟无创降压的期望走来了。 近期，来自上海交通大学医学院附属新华医院的李毅刚教授及其团队，在顶级期刊《美国心脏病学会杂志（JACC）》上发表了一项创新性的研究成果：应用无创立体定向放射治疗技术（SBRT）可有效、安全地去除小型猪的肾交感神经，在高血压治疗领域崭露头角。 《医学界》有幸邀请到李毅刚教授就研究内容与广大读者做出分享并解惑。 01 10分钟无创消融，远离并发症 10年前，首个经导管射频肾交感神经去除术（RDN）的临床研究Symplicity HTN-1展开，证明RDN可安全有效地降低难治性高血压人群的诊室血压。 随时间变迁，各种大规模的RDN相关研究陆续推出并取得瞩目成果。 李教授提到，2017年发表于《柳叶刀（Lancet）》杂志的3项随机对照试验：Spyral HTN-OFF MED、Spyral HTN-ON MED、Radiance-SOLO，研究结果均证实RDN可以安全有效地治疗未用药高血压或轻/中度高血压。 SBRT即立体定向放射治疗技术，作为RDN的一种，在动物研究中表现出了损伤肾交感神经并降低交感活性的有效性。 研究显示，SBRT放射消融的深度超过10 mm并具有四象限消融的病理特征，这与血管内超声消融的临床前研究数据相似。 目前已有随机头对头临床研究显示，与仅射频消融肾动脉主干相比，血管内超声消融肾动脉主干可显著降低动态收缩压，因此相对于经导管射频消融，SBRT发挥类似于血管内超声损伤更多神经的作用，从而可能带来更好的消融效果。 理论而言，冷冻消融也具有四象限消融的特点，但是目前缺乏明确的研究数据。“从治疗方面，SBRT是非侵入性的，避免了一系列围手术期并发症的发生，可以安全地进行。”李毅刚教授指出，“由于治疗时计划靶区的体积有限，部分直线加速器设备可将治疗时间控制在10分钟以内，从而减少患者的不适。” 与经导管RDN对手术者经验的依赖性不同，在治疗之前SBRT可以在CT图像上直接显示和定义靶区，从而确保完整地覆盖肾动脉周围神经。 除此之外，SBRT在肾动脉长度和直径、副肾动脉方面也没有解剖学限制。 02 有效性与安全性，3月见分晓 “RDN对神经组织的辐射具有一定的时间效应，”李毅刚教授说道。 “ 由于神经组织增殖缓慢，相对耐受辐射损伤，可能表现为没有或少有早期毒性，因此在放射消融RDN早期可能不会有显著的交感活性变化，但可以表现为不同程度的晚期效应，也就是说对神经的辐射效应可能需要更长的时间才能充分显示出来。 这也正是研究中与对照组相比，7天/1月SBRT治疗组无显著差异，而治疗后第3个月时，血清去甲肾上腺素（NE）显著低于对照组的原因。 ” 同理，SBRT选用不同放射剂量所造成的肾功能损伤也具有时间效应。SBRT通过三维成像精确定位病灶，将高能、高剂量的射线经体外聚焦到靶病灶区域，周边剂量快速衰减，实现非侵入性地损伤病灶同时最大程度地保护邻近的正常组织。 SBRT去肾交感神经的靶区为肾动脉外膜的交感神经，尽管周边剂量快速衰减，但是包括肾脏在内的器官还会受到一定量的辐射。 李教授指出，如果靶区剂量增加，那么肾脏受照射的剂量同样会增加，从而对肾功能造成一定的损害，这可能解释了本研究中35Gy和45Gy剂量组血尿素氮（BUN）水平在治疗后3个月升高的现象。 但25Gy组的BUN在3个月期间保持不变，表明肾脏可以耐受一定的辐射剂量，这一点在原发性肾癌SBRT领域中也有类似的探讨。 李毅刚教授指出，为了尽量减少对肾功能的损伤，在治疗中剂量选择的十分重要，同时，向邻近肾脏的肾动脉进行放射治疗时应谨慎。 03 CT精确定位，避免剂量分布不均 当问及剂量不均问题时，李教授笑道：“长久以来，治疗剂量分布不均一直是微创介入治疗的难题。” 本研究中，指定剂量覆盖了计划靶区体积的80-90%，内靶区则100%接受到指定的辐射剂量。如果位置不准确，剂量分布发生变化，可能降低肾神经消融效果同时损伤周边组织。 说道如何避免剂量不均带来的不利影响，李教授分享了团队的经验：首先是通过勾画目标靶区两侧肾动脉，利用软件将4D-CT中十个呼吸时相的靶区融合形成内靶区，从而一定程度上补偿呼吸运动带来的影响。 其次是考虑到摆位误差等原因，应将对内靶区外放3 mm作为最终治疗的计划靶区。 再次，为保证不脱靶并且均匀接受到指定的剂量，治疗时的腹部状态要与治疗前定位CT尽量保持一致，体位保持固定，治疗时根据激光和皮肤标记对位，治疗前还需进行CT扫描，根据脊柱、肾动脉自身以及周边器官的形态与定位CT进行配准，只有确认准确的定位后，才进行肾动脉放射消融。 04 临床应用尚待考验 临床前研究证明SBRT可有效应用于RDN，在动物实验中所展示的短期良好的有效性及安全性令人瞩目。 但李教授仍表示，在放疗领域，SBRT在腹部使用单次25Gy及以上的剂量照射的临床经验和证据不足，且放疗存在一定的迟发副反应的可能，因此将该技术转化为高血压患者的临床试验前还需谨慎，仍需要进行更多的临床前研究，以评估SBRT用于RDN的长期疗效和安全性。 此外，目前发现部分难治性高血压患者RDN有效，如果在安全性得到保证的情况下，SBRT凭借其无创、损伤神经范围更广等优势也有可能应用于指导难治性高血压的治疗。 05 多领域展露拳脚，未来可期 对于除了高血压领域外其他领域的应用，李教授表示： “ SBRT在心律失常领域也已显示出一定的应用价值。在室性心动过速方面，SBRT研究进展最快。 ” 2017年华盛顿大学医学院的团队将SBRT技术应用于难治性室性心动过速，其纳入5例患者，利用单次25Gy剂量消融靶区后随访一年，室速负荷相对于基线水平下降了99.9%，未发现明确的心脏毒副作用，且总体心功能有改善趋势。目前，国内也已有少数单位在尝试这方面的临床应用。 由此可见，SBRT具备包括未用药的高血压或轻/中度高血压在内的多种疾病的治疗潜质。不过，作为一种新技术，SBRT的长期安全性和有效性还需更多的证据支持。 悄悄期待一下SBRT日趋成熟并投入临床应用，不用再晨起一颗降压药的那天，不知还有多远呢？ 专家简介 李毅刚教授 李毅刚，主任医师，教授，博士生导师。现任上海交通大学医学院附属新华医院心内科主任，上海交通大学心律失常诊治中心主任，上海市房颤中心联盟主席。上海市医学会心血管分会副主任委员(2008-2019)。上海市生物医学工程学会起搏与电生理专业委员会副主任委员。中国医疗保健国际交流促进会心律与心电分会副主任委员。中国心脏联盟晕厥学会副主任委员。中国心血管健康联盟“无线精准EP沙龙”主任委员。中国生物医学工程学会心律分会副主任委员。中华医学会心电生理和起搏分会常委。中华医学会心血管病学分会委员，美国心脏病学会委员 (FACC)，欧洲心脏病学会委员 (FESC)等。美国明尼苏达大学心律失常中心客座教授。哈佛大学医学院布里格姆与妇科(Brigham and Women's)医院职称评审专家。奥地利格拉茨医科大学学术委员会评审专家。主要研究心律失常的基础与临床，心脏电、结构重构及心脏介入诊疗。任《European Heart Journal》、《JMCC》、《Herz》、《Acta Pharmacologica Sinica》、《CMJ》、《中华心血管病杂志》等编委或通讯编委。主编专著3部，包括国内首部《室性心律失常学》。以第一/共一和通讯/共同通讯作者在《Advanced Materials》、《JACC》、《Heart Rhythm》等杂志发表研究论文130余篇，其中SCI收录101篇，最高影响因子25.8分；主持1项国家自然基金重点项目、4项面上项目和多项上海市科委项目。获德国“歌德大学电生理杰出贡献奖”1项。以第一完成人获上海市科技进步二等奖、中华医学科技三等奖和上海市医学科技奖二等奖各1项。2019年获中国心律学大会颁发的“中国心律学杰出贡献奖”。 本文首发：医学界心血管频道 |
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