|
阿霉素是临床上常用的抗肿瘤药物之一，在肿瘤治疗方面发挥重要作用。近年来，人们发现了阿霉素作为神经毁损性药物，在顽固性神经病理性疼痛的介入治疗中显示了巨大潜力。本文拟对阿霉素在神经痛治疗中的应用进行介绍。 1 阿霉素结构与作用机理 阿霉素（adriamycin）又名多柔比星（doxorubicin），属于蒽环类广谱抗肿瘤药，周期非特异性药物，临床上，单独使用或与其他抗肿瘤药物联合使用，用于治疗急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤，尤其用于治疗乳腺癌和肺癌。作用机制是通过抑制核酸合成，干扰线粒体功能和诱发细胞氧化应激等作用机制，发挥抗肿瘤作用；其主要的不良反应包括骨髓抑制、神经和心脏毒性等。 阿霉素作为抗肿瘤药物在临床已经取得了广泛应用，其不良反应产生机制也被不断阐明。微创技术的不断发展，为人体介入治疗的应用提供了技术支持；同时也使阿霉素突破了抗肿瘤的应用限制。随着研究的深入，阿霉素的神经毒性作用成为治疗的新思路。阿霉素可以作为化学毁损药物，通过选择性的损毁作用，封闭神经（特别是痛觉传导神经）的传导功能，用于治疗各种原因引起的难治性疼痛。 2 神经性疼痛与神经介入性治疗 神经病理性疼痛是指由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。其治疗包括主要包括镇痛药物治疗和手术介入治疗等。随着医学技术的发展，在CT、超声、X射线及内镜引导下，对于三叉神经痛、晚期癌性疼痛和疱疹后神经痛等药物难治性神经病理性疼痛，神经毁损术在疗效和安全性上都有巨大的优势。 神经毁损主要通过化学或者物理性的方法破坏神经细胞或者使其失去功能，达到治疗疼痛的目的。化学性毁损是在神经附近注入药物，使神经组织变性，结构破坏；而物理性神经毁损是指通过射线、热凝、冷冻、压迫、切断等方法破坏神经的传导功能[1]。 进行化学性毁损的药物包括苯酚、无水乙醇、高浓度局麻药等。阿霉素的镇痛治疗属于超说明书使用。但在2016年中国多学科治疗带状疱疹后遗神经痛的专家共识中，正式把阿霉素写入化学性毁损的方法，为临床上的应用提供了参考与依据[2]。值得一提的是，阿霉素对神经细胞有特殊的作用机制，使其有别于其他只产生广泛性破坏作用的药物。 含蒽环类结构的药物自身能够发射荧光，通过荧光检测等手段可以研究阿霉素在神经组织中的分布与代谢，成为揭示阿霉素特殊药理机制的重要手段。Bigotte等在1979年报道大鼠静脉注射阿霉素后，药物对神经有亲和性，在背根感觉神经节中检测到阿霉素的荧光，同时也观测细胞出现变性与坏死[3]。在1990年，日本学者Kato S报道了人体下颌神经注射阿霉素后，阿霉素在该部位的感觉神经呈现逆向分布[4]。 3 阿霉素对神经细胞的特殊机理作用 与痛觉相关的外周的神经节主要是脊神经背根节和三叉神经半月神经节，参与痛觉的上传下达，是疼痛治疗的靶标位置。 阿霉素对外周神经节的特殊作用机制包括：(1)阿霉素对背根神经节有高度亲和性/选择性；（2）背根神经节中主导痛温觉细胞更容易受阿霉素影响；（3）阿霉素在神经轴中的逆行性“自杀性运输”；（4）阿霉素在神经节的逆行性运输有自限性；（5）阿霉素在神经节的逆行性运输有自限性。 3.1阿霉素对背根神经节有高度亲和性/选择性 郑宝森在1999年报道，阿霉素更亲和背神经节内没有连续的神经束膜围绕的神经细胞。Bigotte等研究均证明了，低于某个特定剂量，阿霉素可以选择性地亲和感觉神经元而对运动神经基本无影响。局部注射阿霉素后，由于运动神经束膜厚神经粗大，阿霉素会优先进入感觉神经，发生逆行运输，毁损沿途的神经细胞[5]。 3.2背根神经节中主导痛温觉细胞更容易受阿霉素影响 背根神经节内的小神经元，对阿霉素的敏感性和易损性更强。背根神经节可分为几种细胞，其中无髓C类纤维和细髓的Aδ纤维与痛觉的传递密切相关，其它神经轴还负责振动觉或压觉等。对C类和Aδ纤维的亲和性较其他类型细胞更高；提示了阿霉素在疼痛治疗中的可能能发挥巨大的作用。阿霉素毁损神经节中主导痛温觉的中小细胞，但对其它感觉的传递影响较小，实现长久镇痛前提下较少影响其他功能[6]。 3.3 阿霉素在神经轴中的逆行性“自杀性运输” 神经细胞由细胞体和细胞突起（轴突）构成，神经轴索将大分子物质从轴突的末梢分支运回到胞体内，称为逆行性轴浆运输作用。核孔复合体（nuclear pore complex，NPC）是一个巨大的分子复合物，位于核膜内外层之间并突入核孔道内，细胞核内外物质交换的重要结构 [7]；NPC能够运输阿霉素同时对其进行清除。通过这种轴浆逆行性运输至神经细胞胞体内，阿霉素能改变细胞亚结构及功能，并影响神经细胞代谢，致使神经细胞变性和坏死的现象，被称之为“自杀性运输”(Suicide transport) [4]。 3.4 阿霉素在神经节的逆行性运输有自限性 阿霉素逆行性轴浆运输的自限性是指，阿霉素从神经轴突末梢等外周部位逆行运输到第一节神经节细胞内后，不会同时越过该神经节向上一级神经元转运。刘靖芷等将阿霉素注射到家兔的坐骨神经后，只在同侧神经细胞中检测阿霉素，而对侧并没有阿霉素的荧光标记；与England等的研究结论一致。上述研究表明了阿霉素对神经的毁损存在自限性，吸收了阿霉素的神经节细胞会发生凋亡坏死。但其上级或者是颅内神经节，与其有一定距离的旁侧神经节所受影响小，很难引起中枢系统损害。其机制可能是：NPC对阿霉素的运输过程同时伴随药物的清除作用，药物到达远处神经时可能被组织液等稀释浓度降低，部分药物可能被束膜阻挡导致药量减少等[7]。 3.5 阿霉素对神经的损伤作用有延迟性 阿霉素在轴突被神经细胞吸收后，不会立即引起神经细胞的坏死，镇痛作用需要经过一定的时间间隔。通常情况下，术后三到七天开始缓慢起效，这时神经细胞表现为亚急性变性，在两周到四周左右效果达到一个高峰，神经细胞出现凋亡坏死[8]。 4 目前阿霉素的应用 阿霉素在治疗三叉神经痛，疱疹后顽固性神经痛方面日渐成熟，在癌痛等治疗的研究在不断深入。目前，临床中仅见到将阿霉素与射频技术联合使用来控制神经病理性疼痛的报道。 射频技术分为射频热凝和射频脉冲。射频热凝是利用温差电偶电极在神经组织中产生高频振荡形成热量，使蛋白质凝固、变性，并利用不同神经组织对温度的耐受性不同，来达到阻断痛觉冲动的传导，降低中枢神经疼痛兴奋性，同时又能最大限度地保留神经功能；临床上已广泛用于顽固性神经痛的治疗。射频技术的缺点是只能短期内能够阻断神经痛觉传导，不能长久阻滞；由于神经轴有一定的再生作用，复发率比较高。 阿霉素对神经的毁损有约一周的延迟性；从注射到发挥镇痛起效，神经细胞细胞开始逐渐死亡，但仍能一定程度地发挥作用。这个过程由于细胞溶解等可能引起局部的炎症性反应，间隔期病人疼痛加重。 临床上将阿霉素与射频技术联合治疗疱疹后神经病理性疼痛，可以充分发挥两者的优势。既利用了阿霉素的神经永久毁损作用，又利用了射频脉冲的即刻性阻断作用，既达到了切断疼痛传递的外周通路，又又降低了神经再生带来的疼痛复发，更能提高治疗疗效和满意度，该方法在临床中越来越受到重视[9-10]。 5 阿霉素在神经毁损治疗中的不良反应报道 2010年发现1%的阿霉素能同时毁损大鼠的痛觉神经元和运动功能，表明阿霉素浓度大于1%毒性反应明显。目前临床上有关阿霉素在疼痛治疗使用浓度一般低于0.5%，考虑到阿霉素可能会同时联合其他药物（如局部麻醉药）进行注射，在注射部位发生稀释作用，也有学者使用浓度达到0.5%甚至是0.66%，但需要根据个体进行全面评估。在上述剂量下，能查阅到有患者接受阿霉素治疗之后出现胸闷，心悸、毁损后该区域出现麻木和紧绷感、高血压呕吐等不良反应的报道。神经毁损需要阿霉素的剂量远小于静脉给药，但是对心脏的毒性作用仍然不容忽视。心肺功能较差的患者术前要做好评估、预防和术后监测，通过积极处理尽量减少其发生率。其中适当地应用辅酶Q10等护心药物可减低其对心脏的毒性[11]。近年来与中医中药联合疗法可见报道但各方面研究仍然缺乏且风险有待评估[12]。 6 总结 阿霉素对感觉神经的选择性、对毁损神经的自限性和神经轴对阿霉素的逆行性“自杀性”运输，是阿霉素作为化学性神经毁损手段治疗神经病理性疼痛的药理基础；其毁损作用的延迟性以及永久性是与射频技术联合治疗的前提；其与剂量相关的潜在心脏毒性是治疗过程的关注重点。疼痛治疗作用阿霉素超说明书的用法之一，目前所有的临床资料仍未完善，是否存在其他潜在作用、剂量-药效关系以及具体机制仍需进一步的研究。总之，疼痛的治疗作为衡量患者生存治疗的重要指标，其相关治疗方案及技术手段会日益成熟，帮助更多的患者摆脱疼痛，大幅提高生活质量[13]。 参考文献 [1] Koyyalagunta D , Burton A W . The Role of Chemical Neurolysis in Cancer Pain[J]. Current Pain & Headache Reports, 2010, 14(4):261-267. [2] 带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(3):161-167. [3] Bigotte L, Olsson Y. Degeneration of trigeminal ganglion neurons caused by retrograde axonal-transport of doxorubicin[J]. Neurology, 1987, 37(6): 985-992. [4] Kato S , Otsuki T , Yamamoto T , et al. Retrograde Adriamycin Sensory Ganglionectomy: Novel Approach for the Treatment of Intractable Pain[J]. Stereotactic and Functional Neurosurgery, 1990, 54(1-8):86-89. [5] England JD, Asbury AK, Rhee EK, et al. Lethal retrograde axoplasmic transport of doxorubicin(adriamycin) to motor neurons:A toxic motor neuronopathy[J]. Brain, 1988, 111 (Pt 4): 915-926. [6] Wiley R G , Kline IV R H . Neuronal lesioning with axonally transported toxins.[J]. Journal of Neuroscience Methods, 2000, 103(1):73-82. [7] 刘云生, 王智强, 郭丽华, 等. 阿霉素眶下神经注射后对兔三叉神经节的影响[J]. 上海口腔医学, 2003, 12(6):447-452. [8] 刘靖芷, 郑宝森, 史可梅, 等. 椎旁注射阿霉素对家兔背根神经节的影响[J]. 中国疼痛医学杂志, 2004, 10(3):147-150. [9] 高宇, 杨庆红, 梅敦成, 等. 射频热凝联合阿霉素治疗原发性三叉神经痛[J]. 中国疼痛医学杂志, 2010(1). [10] 韩四勋, 符明伟, 王宏超. CT引导下半月神经节射频热凝加阿霉素毁损治疗三叉神经痛的疗效分析[J]. 中国疗养医学, 2014, 23(2):126-128. [11] 史可梅, 郑宝森, 刘靖芷. 阿霉素治疗带状疱疹后神经痛诱发心肺症状3例报告[J]. 实用疼痛学杂志, 2004(3):3-4. [12] 王东雁, 陶玉东, 贺天喜, 等. 阿霉素穴位注射治疗复发性三叉神经痛40例疗效观察[J]. 新中医, 2005, 37(4):67-68. [13] 任长和, 陈阳美. 阿霉素的神经毒性及其在带状疱疹后神经痛中的应用[J]. 西南医科大学学报, 2019(3). 作者简介 蔡云 广州医科大学附属第三医院药学部药师、硕士。研究方向：静配用药调配安全、药理学。 |
|
|
