阿奇霉素：这5种情况慎用！

一文总结阿奇霉素的临床使用。

阿奇霉素为15元环大环内酯类药物，属于时间依赖性且有较长抗生素后效应（PAE）的抗菌药物。

通过与敏感微生物的50 s核糖体的亚单位结合，阻碍细菌转肽过程，进而抑制细菌蛋白质合成而达到抗菌作用。除此之外，它还具有抗炎作用、调节气道分泌、免疫调节相关抗微生物效应及抗病毒效应等。

抗菌谱

表1  阿奇霉素抗菌谱

革兰阳性需氧菌	金黄色葡萄球菌、白喉棒状杆菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、α溶血性链球菌及其他链球菌。
革兰阴性需氧菌	流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、类志贺吡邻单胞菌。
厌氧菌	脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。
性传播疾病微生物	沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、杜克嗜血杆菌。
与HIV感染相关的条件致病菌	鸟-胞内分枝杆菌复合体（MAC）、卡氏肺囊虫和鼠弓形体。
其他微生物	包柔螺旋体、肺炎衣原体、肺炎支原体、人型支原体、解脲脲原体、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。

药代动力学

如图为阿奇霉素化学结构式。内脂环上9号位N原子的加入，使其拥有极强的阳性端，易通过细菌细胞壁。

该结构提高了阿奇霉素对酸的抵抗力，增加了组织穿透力和抗革兰阴性菌能力，同时也延长了半衰期。其组织浓度较血药浓度高10-100倍。单次用药0.5 g，肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于多数常见病原体的最低抑菌浓度（MIC），但基本不能进入中枢神经系统。

表2    阿奇霉素药代动力学

达峰 时间	蛋白结合率（%）	清除半衰期	生物利用度	排泄部位
2-3 h内	10-50（依赖于浓度大小，血清浓度越低，蛋白结合率愈高。）	组织：2-4日； 血清：35-48 h。	37%	口服：主要以原型药物经胆道排泄；静脉给药：12%以原形药物随尿液排泄。

食物可降低阿奇霉素的吸收。国外资料建议，该药片剂或干混悬剂可伴或不伴食物服用，而缓释干混悬剂空腹服用。我国则推荐餐前1 h或餐后2 h服用。

临床应用

现国内主要批准用于治疗敏感菌引起的上呼吸道感染（鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等）、下呼吸道感染（支气管炎、肺炎等）、皮肤和软组织感染、中耳炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌引起的尿道炎、宫颈炎及盆腔炎；沙眼衣原体引起的单纯性生殖器感染、非多重耐药淋球菌引起的单纯性生殖器感染或杜克嗜血杆菌引起的软下疳；单用或与利福布汀联合用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合体（MAC）感染。

表3  阿奇霉素成人给药剂量推荐

适应症				用法用量
急性咽炎/扁桃体炎/气管支气管炎/中耳炎				0.5 g，顿服，共3日。
社区获得性肺炎	门诊		无基础疾病青壮年	首日0.5 g顿服，后0.25 g，qd，共5日。
			有基础疾病或老年人（≥65岁）	其他抗菌药物+阿奇霉素首日0.5 g顿服，后0.25 g，qd，共5日。
	住院 （非ICU）		无基础疾病青壮年	其他抗菌药物+阿奇霉素0.5 g，IV，qd，共5日。
			有基础疾病或老年人（≥65岁）	其他抗菌药物+阿奇霉素0.5 g，IV，qd。
	ICU		无基础疾病青壮年
			有基础疾病或老年人（≥65岁）
	结构性肺病，存在军团菌感染危险患者
	继发性血流感染（败血症），考虑非典型病原体（如军团菌）
皮肤软组织感染				0.5 g，po，qd
盆腔炎				PO/IV。序贯疗法：0.5 g，IV，qd，1-2日，再0.25 g，po，qd，共7日。
尿道炎、宫颈炎				1 g，顿服。
沙眼衣原体、敏感淋球菌或杜克嗜血杆菌引起的性传播疾病
预防MAC感染				每周1.2 g顿服，与/不与利福布汀合用。
治疗MAC感染（《国家抗微生物治疗指南（第2版）》）		免疫功能正常，结节性/支气管扩张性病变		0.5 g po 每周3次+乙胺丁醇+利福平/利福布汀。
		肺部空洞性病变或严重的结节性/支气管扩张性病变		0.25 g/d+乙胺丁醇+利福平/利福布汀±链霉素/阿米卡星。
		免疫功能受损（HIV患者与接受化疗的肿瘤患者）		0.5 g po qd+乙胺丁醇±利福布汀。

在未确诊或并非高度怀疑细菌感染，或无预防指征的情况下使用可能对患者无益，还会增加耐药风险。因此推荐仅用于已证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染，一旦获得致病菌及药敏结果数据，应调整抗感染治疗方案。

不良反应及注意事项

▎肿瘤复发

2018年美国FDA发布安全通报，警告造血干细胞移植后长期使用阿奇霉素可增加肿瘤复发风险，并提醒不应向行造血干细胞移植者处方长期阿奇霉素预防闭塞性细支气管炎综合征；已行造血干细胞移植的患者未告知医生前不得自行停用阿奇霉素。

▎过敏反应

严重变态反应少见但持续时间可能会延长。某些患者出现过敏症状时，起初对症治疗有效，但若过早停止治疗，即使未再用阿奇霉素，过敏症状仍可迅速复发。

▎心脏毒性

2013年美国FDA曾发出警告称阿奇霉素存在潜在致死性心律失常风险。因此，有QT间期延长、先天性长QT综合征、有尖端扭转型室性心动过速史、缓慢性心律失常、处于致心律失常状态（如未纠正的低钾血症或低镁血症、有临床意义的心动过缓）、失代偿性心力衰竭、正使用可延长QT间期的药物或Ⅰa类和Ⅲ类抗心律失常药的患者用药前应权衡利弊。

▎难辨梭菌相关性腹泻（CDAD）

可能致CDAD，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎。若怀疑或确诊CDAD，可能需停药，并予以对症治疗。

特殊人群用药

▎妊娠期妇女

妊娠安全性分级为B级。可通过胎盘，目前尚无对妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究数据，因此应仅在明确需要时方可使用。可用于治疗妊娠期妇女的严重感染，包括衣原体感染、链球菌感染、腹股沟肉芽肿和MAC感染。

HIV感染的妊娠期妇女呼吸道细菌感染，本药为首选大环内酯类药物；肠道感染者，若药敏试验支持，可选。

《美国疾病控制中心性传播疾病治疗指南》（2015年）中，妊娠期妇女软性下疳、腹股沟肉芽肿、性病淋巴肉芽肿可使用本药；子宫颈、尿道、直肠或咽部单纯性淋球菌感染推荐的一线疗法为单剂口服本药1 g+头孢曲松；淋病奈瑟菌感染，推荐肌内注射单剂头孢曲松钠250 mg+单次顿服本药1 g。

可用于MAC的一级预防，联合乙胺丁醇可用于二级预防。然而，对妊娠期妇女梅毒则推荐青霉素，而非本药。

▎儿童患者

慎用于新生儿。2017年美国FDA警告新生儿用药后（治疗至42日），可能致婴儿肥厚性幽门狭窄（IHPS），故若喂食时出现呕吐或易激惹，应就诊。

▎哺乳期妇女

哺乳期用药分级L2，可随乳汁排泄。有哺乳期妇女服用大环内酯类药物后乳儿出现食欲减退、腹泻、皮疹和嗜睡的报道，但对是否增加IHPS的风险尚存在争议。美国疾病预防控制中心推荐该药可用于哺乳期妇女性病肉芽肿及性病淋巴肉芽肿。

▎老年患者

可能对药物相关QT间期影响更敏感，可能更易致尖端扭转型室性心动过速，需慎用。但无需调整剂量。

▎肝肾功能不全

因阿奇霉素主要经肝脏清除，故肝功能损害患者应慎用。有使用阿奇霉素出现胆汁淤积性黄疸或肝功能不全史者应禁用。GFR＜10 mL/min患者也应慎用，但无需调整给药剂量。

用药疑问

口服时为什么需首剂加倍？

• 口服药物通常在给药4~5个半衰期后才能达到稳态血药浓度（Css），进而发挥药物疗效。阿奇霉素半衰期较长，从第一剂给药到达Css所需要的时间较长。首剂加倍，可迅速达到Css，在细菌繁殖初期发挥更强大的杀菌和抑菌效果。

为什么服药3天，停4天？

• 半衰期长，服用3天停药后，仍能持续作用3-4天。
• 具有PAE，即使在MIC以下也可促进吞噬细胞的吞噬作用。
• 组织浓度高，因此“服3停4”的用法，可在达有效疗效的基础上，减少不良反应及耐药，还有利于减少医疗资源耗费。此种用法可减少不良反应发生。

为什么静脉滴注液浓度为1 mg/ml时，滴注3小时；静脉滴注液浓度为2 mg/ml时，滴注1小时？

• 此问题的答案，目前尚存在争议。望广大界友们解答。

参考文献：

[1]大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识（2017年）

[2]《美国疾病控制中心性传播疾病治疗指南》（2015年）

[3]《儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议》（2012年）

[4]《成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2010年)》

[5]《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识（2012年）》

[6]《妇产科抗生素使用指南（2011年）》

[7]《梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2014年)》

[8]《国家抗微生物治疗指南（第2版）》

[9]《实用抗感染治疗学（第2版）》

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：格地章