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引言 根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）病理专家Pulitzer在《Surgical Pathology Clinics》杂志发表的文章，我们上期对Merkel细胞癌的临床表现、镜下特点、预后等进行了编译，本期为相应鉴别诊断要点等介绍。 推荐阅读 外科医师、肿瘤科医师、皮肤科医师、病理医师、病理技术员、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 病理医师工作的重要内容之一，是对疾病做出鉴别诊断。如前文所述，56%的Merkel细胞癌患者在活检时临床会认为是良性病变，此时病理医师在鉴别诊断中的意义不言而喻。 Merkel细胞癌鉴别诊断 1. 基底细胞癌 Merkel细胞癌和基底细胞癌的鉴别需要注意细胞及间质的细节。Merkel细胞癌周边局灶可出现栅栏状结构，但不如基底细胞癌那样显著，且细胞学具有特征性的神经内分泌特点。Merkel细胞癌可见于表皮及皮肤附属器，但不会有起自表皮基底部的出芽结构。Merkel细胞癌中还可混杂有黏液样间质、间质与肿瘤之间存在裂隙（stroma-tumor clefts）、肿瘤内有黏液样腺性间隙等，这些均为容易混淆的特点，但一般均较局限。 免疫组化中，Merkel细胞癌Ber-EP4及EMA可阳性。基底细胞癌染色质及免疫组化可呈神经内分泌肿瘤样，如表达CgA，也可出现Cam5.2阳性。CK20在核旁呈逗点状表达强烈支持Merkel细胞癌，且基底细胞癌中MCV阴性。 图8. Merkel细胞癌，瘤细胞小圆形、蓝染，呈岛状排列，肿瘤细胞巢周边间质收缩，伴部分黏液，形似基底细胞癌。 2. 恶性黑色素瘤 Merkel细胞癌中偶需鉴别小细胞恶性黑色素瘤。这两种肿瘤均可在真皮-表皮交界处呈不规则巢状，并在表皮内呈Paget样或Bowen样扩散。Merkel细胞癌中一般不会出现较大的不规则细胞核、显著玫红色核仁，这些特点均倾向于恶性黑色素瘤；但有研究表明20%的Merkel细胞癌会出现核内包涵体。查见色素颗粒倾向于恶性黑色素瘤，但Merkel细胞癌中也可见噬黑素细胞（melanophage）。大部分情况下加做免疫组化可明确诊断。偶有Merkel细胞癌会表达S100，但HMB-45阴性，且恶性黑色素瘤中MCV阴性。 图9. Merkel细胞癌，在真皮内广泛浸润，并呈Paget样播散，形似原位恶性黑色素瘤。 3.转移性神经内分泌癌 神经内分泌癌转移至皮肤时，临床病史是很重要的参考指标。结构特点和细胞学特征等少数病理特点有助于诊断，如广泛脉管受累、呈腺样生长、细胞核大小不一（anisocytosis）、大而不规则的核仁、染色质粗糙、胞质丰富等，多见于转移性神经内分泌癌而非Merkel细胞癌。免疫组化倾向于转移性病变的指标有TTF-1（如高达85%的肺或甲状腺病变阳性）、CK7（73%的转移性神经内分泌癌阳性）、CDX-2；转移性神经内分泌癌中MCV阴性。 图10. 原发灶为肺的转移性神经内分泌癌，细胞学及结构上具有多形性，需注意和Merkel细胞癌鉴别。 4.转移性高分化神经内分泌肿瘤 组织学缺乏高级别神经内分泌特征时可排除转移性神经内分泌癌，但不能排除高分化神经内分泌肿瘤的转移。这类肿瘤一般Syn、CgA、CD56阳性，但CK20阴性。 图11. 转移至皮肤的高分化神经内分泌肿瘤一例，肿瘤表现为器官样结构，但瘤细胞无高级别的核特征，需注意和Merkel细胞癌鉴别。 5.Ewing肉瘤 Ewing肉瘤与Merkel细胞癌均为蓝染小圆细胞肿瘤，且CD99可呈膜强阳性、FLI-1核阳性。发生于皮肤的Ewing肉瘤大部分具有EWS基因重排，如t(11;22)，可通过荧光原位杂交或RT-PCR进行检测。但Ewing肉瘤免疫组化中不表达MCV。 6.淋巴瘤 结外淋巴瘤有时形态学甚至免疫组化可类似小细胞的Merkel细胞癌，且Merkel细胞癌可表达PAX-5、TdT、CD56、CD99；遇到类似病例，加做CD43和/或CD45、CK20、MCV，一般可作出明确诊断。 7.皮脂腺癌 Merkel细胞癌呈波纹状、皮脂腺幔套状受累、在表皮内Paget样播散时，需考虑与皮脂腺癌鉴别。Merkel细胞癌中偶有EMA、p53、p63的表达，但皮脂腺癌中CK20及MCV均阴性，可供鉴别。 图12. Merkel细胞癌在表皮内生长、并累及毛囊等部位时，需注意与皮脂腺癌鉴别。 8.鳞状细胞癌 伴显著神经内分泌分化的鳞状细胞癌需与Merkel细胞癌鉴别。如CK20阳性，或出现NF阳性和/或其他神经内分泌标记阳性，则一般归为Merkel细胞癌。不过，大量证据表明伴鳞状分化的Merkel细胞癌具有独特的临床及组织学、分子生物学特点，类似CK20阴性的Merkel细胞癌或紫外线相关鳞状上皮肿瘤。这类肿瘤一般CK20表达较少，NF阳性，且p53和毛囊标记阳性多见；但MCV总是阴性。 图13. 鳞状细胞癌合并Merkel细胞癌，类似病变需免疫组化鉴别、尤其为低分化鳞状细胞癌时。 Merkel细胞癌诊断要点 半数Merkel细胞癌在活检时并不会考虑到该肿瘤，这就要求病理医师面对这类病例时思路开阔、并了解Merkel细胞癌的相关知识，比如表现为皮肤的单发病变，临床呈结节状，送检标本相对表浅等。最常见的诊断陷阱可能是将Merkel细胞癌误诊为基底细胞癌，其次是由于取材太过表浅而未能诊断出Merkel细胞癌。对于取材表浅的病例，如果组织学所见与临床考虑不符，则应深切，并建议临床医生再次活检或切除后送检。 皮肤肿瘤中，瘤细胞出现神经内分泌特征时，需进行免疫组化检测CK20并评估其阳性模式，如胞膜阳性、胞质阳性、核旁高尔基体区逗点状阳性；同时加做一些非皮肤神经内分泌癌的免疫组化标记，如TTF-1、CDX-2。免疫组化CK20需在高倍镜下评估，以确定是散在的着色，还是细腻逗点状着色。同时应至少检测一项神经内分泌分化标记（如Syn），以证实肿瘤的神经内分泌性质，并防止误诊偶见的CK20阴性Merkel细胞癌。如果出现CK20阴性而神经内分泌标志阳性，则会立即提醒我们至少加做一项低分子量CK标记，Cam5.2意义尤其显著，很多CK20阴性病例可出现阳性表达。 免疫组化检测MCV对于Merkel细胞癌特异性好，但敏感性不佳，且很多单位无法检测这一指标。如常规活检标本中遇到未分化的蓝染小圆细胞肿瘤，还应注意加做某些指标以排除恶性黑色素瘤及淋巴瘤（S100、SOX10、CD43）。如在真皮-表皮交界处有明确的肿瘤细胞巢，还应加做多项黑色素分化指标，如Melan-A。 图14. Merkel细胞癌诊断流程图 Merkel细胞癌的病理报告内容至少应包括肿瘤大小、周围切缘及深部切缘情况、脉管侵犯情况，并报告有无骨、骨骼肌、筋膜或软骨的侵犯。本文作者推荐还应报告其它相应内容，如肿瘤厚度、核分裂、生长方式、肿瘤内浸润的淋巴细胞情况、免疫组化MCV结果等。 这类肿瘤常需进行前哨淋巴结检查。对于无弥漫性受累、或无大片转移灶的病例来说，可能需要免疫组化来确定有无散在的肿瘤细胞。最常见的情况下，转移肿瘤数量较少时在淋巴结实质内的周边部分呈单个细胞样分布，加做免疫组化CD20（和/或Cam5.2）后很容易识别。AJCC建议对于淋巴结，应报告转移灶数量、各自大小、有无被膜外侵犯。 小结 Merkel细胞癌在病理检查时，具有独特形态学表现。“只要想到”该肿瘤，一般不会误诊、漏诊，但关键的关键是“要想到”。同时本文详尽讨论了Merkel细胞癌鉴别诊断要点及病理报告相关内容，希望能让大家在遇到这类病变时胸有成竹。 参考文献 Merkel Cell Carcinoma[J].Surgical pathology clinics,2017,10(2):399-408. DOI:10.1016/j.path.2017.01.013 【版权声明】本文不允许转载，欢迎转发朋友圈。 |
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