【技术篇】FDA系列介绍之（三）：药品批准前检查（PAI）

美国《食品、药品与化妆品法案》指出，只有药物的生产、加工、包装和检测所使用的方法、设备和控制能足够保证并维持其特性、计量、质量和纯度，FDA才可以批准其新药（NDA）申请或仿制药（ANDA）申请。

美国FDA的使命是通过保证人用药、兽药和生物制品的安全性、有效性以及用药安全，来保护公众健康。使命的完成是通过批准安全有效的产品进入美国市场以促进和保护公众的健康。

因此，确保药品生产生产设施符合cGMP是美国FDA药品审评和批准过程中不可分割和重要的组成部分。美国FDA是通过对生产设施及其药品生产过程的现场检查来评估其cGMP执行的合规（compliance）状况。

美国FDA对药物生产设施cGMP的现场检查通常可分为三大类：

• 注册批准前检查（Pre-approvalInspection, PAI）

• 常规cGMP检查（Routine cGMPInspection）

• “根源调查”检查（“ForCause” Inspection）

药品申报（NDA和ANDA）在被批准前，其生产设施往往都需要被进行注册批准前cGMP检查。但是，任何已经被批准的药品的主要生产工艺和（或）生产场所的变更（批准后变更），也都往往需要这种注册批准前的cGMP检查。有关FDA对药品申报批准后的生产工艺和（或）生产场地变更的cGMP要求，请参阅FDA有关指南。

注册批准前检查的主要目的是用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交的数据的真实性和准确性，并对该生产设施的cGMP状况进行评估。现场检察官必须证实申请者及其生产设施已有能力进行真实可靠的商业批药品的生产，并符合所有相关的要求（包括cGMP），否则哟啊品注册申请不会被批准。

以下所列的是在注册批准前检查中发现的可能导致药品注册申请不被批准的一些常见的主要缺陷（但不局限于此）：

• 药品申报中提交的产品生产批的重要数据完整性存在问题；

• 药品生产过程中未按照药品申报资料中承诺的要求进行生产；

• 用于生物利用度（或等效性）研究的产品批次或申报提交批次的生产中存在严重cGMP缺陷，比如处方变更或工艺变更（不同于商业生产批）；

• 关键临床试验用产品批次和新药申报（NDA）提交批次所使用的工艺存在显著差异；

• 主生产记录中缺乏完整的生产和控制指令或缺乏支持这些指令的验证数据；

• 不完整和不成功的分析方法的验证或确认；

• 该公司或生产设施缺乏生产商业批成品药或原料药的能力；

值得注意的是，美国FDA的审评政策中并没有要求药品申报公司必须在药品申报注册批准前检查时完成商业生产批的工艺验证确认批。但是，在药品申报注册批准前cGMP检查时，公司应有充分的产品研发数据向检查官证明和支持其具有生产商业批的能力。然后，商业生产批的工艺验证确认批必须在药品申报注册批准后，药品正式开始商业化前完成。而且商业生产批的工艺验证结果必须符合预定质量标准。如果商业生产批的工艺验证失败，公司应进行适当的原因调查和找出解决的方案，并进行重新验证。

总之，美国FDA药品申报注册批准前的cGMP检查的目标是要通过对药品申报生产设施的现场检查，确保其cGMP的符合性。同时也通过对该产品的制剂和原料药的生产过程和控制或其他操作进行审查，包括实验室控制和分析方法，来确保原始数据的完整性，真实性和准确性，以及与申报材料中数据的一致性。执法办公室根据上述情况判断该生产设施具有能生产达到预定的质量标准的商业批成品药或原料药能力，提供支持该药品申报批准的建议。

本文来源：中国处方药。